1. Considerações gerais

De acordo com o Comitê de Nomenclaturas da Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia, o climatério é a fase durante sua vida que a mulher passa do estágio reprodutivo para o não reprodutivo. Essa fase é caracterizada pelos sinais designados "sintomas do climatério". Pré-menopausa é o período que precede a menopausa propriamente dita, caracterizada por um ciclo menstrual irregular e o aparecimento de alguns sinais e sintomas da menopausa. A menopausa é caracterizada pela última menstruação, ou seja, a partir daquela data a mulher passa para o período não reprodutivo, que ocorre durante o climatério. Pós-menopausa, período que se inicia após a menopausa, entretanto, não se pode determinar o período exato do início dessa fase.
Há dois tipos de menopausa, classificadas de acordo com a causa.
1. Menopausa fisiológica: durante o período embrionário a oogêneses começa no ovário por volta da terceira semana de gestação. É estimado que nos ovários do feto haja cerca de 7 milhões de oogônias na 20ª semana de gestação e, depois do sétimo mês de gestação não são mais formados novos oócitos. Ao nascer eles são, aproximadamente, 2 milhões de oócitos e, até a puberdade são reduzidos à 300.000. E somente cerca de 400 - 500 vão sofrer maturação durante o período reprodutivo da mulher.
A menopausa, aparentemente, acorre na mulher por dois processos. Primeiro, os oócitos que responde às gonadotrofinas desaparecem do ovário e, segundo, as poucas que sobram não respondem ao estímulo das gonadotrofinas.
Não parece haver relação entre a menarca e o início da menopausa. Casamento, gravidezes, altura, peso e uso prolongado de contraceptivos orais também não parecem Ter relação com a idade da menopausa. Entretanto, fumar está associado à menopausa precoce.
Cessação espontânea da menstruação antes dos 40 anos é chamada de menopausa prematura ou falência prematura ovariana, as razões dessa falência prematura são desconhecidas. Processos infecciosos do trato reprodutivo podem causar dano nas estruturas foliculares precipitando, assim, a menopausa. Exposição à radiações ionizantes, assim como, algumas drogas também podem levar a uma menopausa precoce.
2. Menopausa artificial: é a cessação permanente da função ovariana pela remoção cirúrgica dos ovários ou pela radioterapia. Geralmente é ocasionada pelo tratamento de patologias intrabdominais como tumores ovarianos, endometrioses e outros.

2. Alterações neuroendócrinas do climatério

As duas maiores funções do ovário, endócrina e gametogênica, são reguladas por impulsos oriundos do eixo hipotálamo-hipófise-ovário. O cérebro participa da função reprodutivo através da liberação, pelo hipotálamo, de GnRH, que é liberado de forma pulsátil, assim como as gonadotrofinas hipofisárias.
Durante o período neonatal e fase pré-púbere, a secreção de FSH é maior que a do LH, e o padrão pulsátil está ausente. Na puberdade, a secreção de LH aumenta durante o sono, com característica pulsátil até a fase puberal e iniciar o padrão secretório do adulto, onde temos níveis mais elevados de LH que FSH. Nessa fase a liberação é pulsátil, enquanto que, no período pós-menopausa a pulsatilidade cessa e ambas as gonadotrofinas se elevam

Fatores que interferem na secreção de GnRH:
a) Ovariano: os esteróides ovarianos podem aumentar ou diminuir a sensibilidade hipofisária ao decapeptídio. O feedback negativo dos esteróides sexuais é exercido ao nível hipotalâmico e hipofisário. Já o feedback positivo há claras evidências de que o pico pré-ovulatórios das gonadotrofinas é provocado por um aumento nos níveis de estradiol circulantes.
b) Hipofisário: os efeitos fisiológicos diretos do LH e FSH sobre os sistema neuronal GnRH ainda não estão bem estabelecidos. Entre outros hormônios hipofisários, a prolactina (PRL) é secretada episodicamente e com variações circadianas.
c) Hipotalâmico: a auto-regulação hipotalâmica deve-se a contatos, provavelmente, sinápticos entre neurônios GnRH, tidos como substratos anatômicos, e a interação do GnRH com seus próprios neurônios. Entretanto, suas exatas interações continuam indefinidos.
Existe um grande números de neurotransmissores, ou neuromoduladores, envolvidos no controle neuroendócrino da secreção de GnRH. Embora muitas substâncias endógenas influenciem na secreção de gonadotrofinas, os mensageiros cerebrais, mais conhecidos como estimuladores ou inibidores da liberação de GnRH, in vivo e in vitro, para circulação porta são, entre outros: a) Estimuladores: noradrenalina, epinefrina, serotonina, acetilcolina, ácido gama-aminobutírico, prostaglandina E2, dopamina. b ) Inibidores: ocitocina, Hormônio liberador de FSH/LH (GnRH), peptídios opióides, dopamina, prolactina.
- Regulação dopaminérgica: o sistema dopaminérgico ativado tem efeito inibitório sobre os níveis circulantes de gonadotrofinas e prolactina. Há evidências da existência de uma molécula inibitória de dopamina que seria um PIF (fator inibidor da prolactina), que seria secretada diretamente no sangue portal. Além de Ter efeito inibidor sobre a secreção de GnRH nos núcleos arqueados.
- Regulação noradrenérgica: exerce um efeito excitatórios sobre os neurônios GnRH, provavelmente modulando a freqüência de descarga de GnRH.
- Regulação exercida pelas endorfinas: os opióides endógenos exercem efeito estimulador sobre a produção de hormônio de crescimento, prolactina e ACTH. Além de inibir a produção de FSH, LH e TSH. Participam na regulação do padrão pulsátil de GnRH (ação inibitória), aumentam a prolactina, por inibirem o sistema dopaminérgico.

2.1. Neurotransmissores e climatério

Para melhor compreensão do comportamento dos neurotransmissores na mulher climatérica, deve-se ter em mente que existe uma interação bastante dinâmica entre os neurotransmissores, enzimas de conversão, enzimas de síntese e degradação dessas substâncias, associado a uma interação com esteróides sexuais, caracterizados pela deficiência estrogênica.
Nos últimos tempos tem aumentado os conhecimentos entre os efeitos da idade e a deficiência de neurotransmissores, seja através das enzimas envolvidas (tirosina0hidroxilase, MAO e COMT), seja por ação direta sobre os neurotransmissores.
Opióides: interferem no sistema dopaminérgico, diminuindo o estoque o turnover de dopamina, modulando assim a secreção de LH e FSH. Sendo sua principal conseqüência os opiódes endógenos (b-endorfinas) estarem baixos na menopausa.
Catecolesterogênicos: há relatos de uma interação entre endorfinas e catecolesterôgenicos. A ligação foi demonstrada pela administração de morfina em ratos, que diminui a atividade da enzima estógeno-2-hidroxilase responsável pela formação de catecolesterogênios. A concomitante diminuição de estrogênios e catecolesterogênios na menopausa pode alterar a síntese ou o metabolismo das catecolaminas, resultando um aumento no nível de LH e distúrbios de termorregulação.
Dopamina, noradrenalina, serotonina: após a castração, a concentração de dopamina no hipotálamo é menor e a noradrenalina é maior. As atividades da MAO e da COMT estão aumentadas e o reaproveitamento das catecolaminas está diminuído em função da idade já que os estrogênios tem uma ação inibitória sobre a MAO. Assim, a presença de estrogênios aumenta os níveis de neurotransmissores, melhorando os efeitos das alterações nos padrões de secreção.

3. Fisiologia

No climatério há uma progressiva diminuição do patrimônio folicular e aumento dos ciclos anovulatórios, como conseqüência insuficiência lútea. Há, também, diminuição de esteroidogênese ovariana e assim ocorre alteração da retração hipotálamo-hipófise. Além da diminuição do número de folículos, tornam-se refratários à ação das gonadotrofinas.
As células do estroma ovariano não possuem enzimas para aromatizar o anel (A) dos androgênios e convertê-los em estrogênios. A andronestediona se converte em estrogênio na periferia, principalmente no tecido adiposo, cuja capacidade de conversão aumenta com menopausa, por razões não muito bem conhecidas.
Na gênese do climatério deve-se considerar também o envelhecimento. Comparando-se a puberdade, no climatério ocorre o fenômeno inverso: tanto os ovários apresentam pouco receptores à gonadotrofina como o sistema hipotalâmico-hipofisário apresentam poucos receptores de estrogênio, como observado pelos altos níveis de gonadotrofinas na presença de níveis normais de estrogênios.
O GnRH (hormônio liberador de gonadotrofinas) tem seus níveis mais elevados nas mulheres monopausadas. O FSH, LH, estrogênios e androgênios vários anos antes da menopausa ocorrem alterações nos níveis circulantes de hormônios, e o fazem durante o período dos ciclos ovulatórios normais. Desta maneira, os ovários tornam-se menos responsivos às gonadotrofinas, antes de cessarem as menstruações, podendo ser o evento desencadeante da menopausa.
A decadência da atividade folicular e seu esgotamento são os eventos-chaves das alterações ocorridas no período perimenopausa. O decréscimo na produção de estradiol pelos ovários elimina o feedback negativo dos estrogênios no sistema hipotálo-hipófise. Isto pode resultar num gradual aumento de gonadotrofinas, com o FSH elevando-se precocemente a níveis mais altos que os de LH.


4. TRH: utilização, riscos e contra-indicações

As principais contra-indicações à terapêutica estrogênica (hepatopatias atuais, tromboembolismo, anemia falciforme, hipertensão arterial, doenças cardiovasculares, diabetes mellitus, epilepsia, cefaléia ou enxaqueca, porfiria, câncer de mama, câncer de endométrio e tabagismo) e a progestogênica (hepatopatias e tromboembolismo), seguidas com tanto rigor há alguns anos, estão cada vez mais abandonadas com a individualização das pacientes e a utilização de critérios rígidos na monitorização das terapêuticas.
Em tumores como nos miomas pode-se fazer a TRH, contudo, prefere-se nesses casos uma associação hormonal com predomínio de progestágenos. No carcinoma de endométrio, os estrogênios podem ser utilizados nas pacientes tratadas com sucesso nos estágios I e II. Nesses casos deve-se associar pequena doses de progestogênicos, pois adição dos mesmos na TRH reduz a atividade mitótica induzida pelos estrogênios.
Os progestogênicos têm indicação nas formas avançadas inoperáveis e metastáticas. Utiliza-se, principalmente, nos estágios III e IV, linfonodos comprometidos, citologia positiva e omento infiltrado.
Na hipertensão arterial, doenças cardiovasculares, cardiopatias e nas mulheres idosas em pequenas doses e com monitorização adequada, a TRH pode ser utilizada com muito poucas contra-indicações. Sendo o ponto de discussão a utilização da TRH nas hepatopatias agudas e na vigência de fenômenos tromboembólicos.
Há inúmeras evidências de os hormônios femininos atuam sobre o sistema cardiovascular, sendo particularmente importantes as ações sobre a vasomotricidade arterial. Tal ação ocorre através da presença de receptores específicos presentes nas células musculares lisas e, indiretamente, por ação sobre os canais cálcio dessas células. A modulação da vasomotricidade também está relacionada à estimulação exercida pelos estrogênios sobre as plaquetas. Portanto, as condições de hipoestrogênicas podem aumentar a resistência vascular por vasoconstrição.
Os hormônios femininos atual também sobre o metabolismo lipídico, com implicação sobre aterogênese e sobre a evolução da doença ateroesclerótica. Os estrogênios são potentes estimuladores da síntese de receptores celulares específicos para as lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e inibidores da atividade da lipase lipoproteíca hepática, facilitando a maior síntese de lipoproteínas de alta densidade (HDL). Ambas as ações são antiaterogênicas, pois maior número de receptores para LDL resulta na redução da concentração plasmática dessa fração e valores elevados de HDL significam maior transporte de colesterol da parede das artérias para o fígado (transporte reverso de colesterol).
Sendo evidente a alta prevalência de doenças cardiovasculares na pós-menopausa, principalmente da doença arterial coronária, com elevada mortalidade e, desde que não haja contra-indicações absolutas, do ponto de vista cardiológico, a TRH deve ser considerada como objetivo de prevenção primária e secundária das cardiovasculares.
Causam grande perturbação as alterações de peso e as tendências a obesidade apresentadas pelas mulheres no climatério. Insere-se nesse contexto os cuidados alimentares e as medidas complementares (estilo de vida, exercício físico), além do que, preocupam as alterações metabólicas decorrentes da obesidade como :
a) resistência adquirida à ação da insulina sobre a utilização da glicose pela células musculares e adiposas (hiperinsulinismo compensatório).
b) a hipercolesterolemia decorrente do hiperinsulinismo.
c) A hipercolesterolemia em grau proporcional ao grau de adiposidade.
Na pós-menopausa, há uma progressiva redução da massa corporal magra e aumento da massa gordurosa, hoje sabidamente decorrente da depleção hormonal. Ao mesmo tempo, desaparece a ação onduladora dos estrógenos na distribuição da gordura no típico padrão feminino. A TRH previne o incremento da massa gordurosa na pós-menopausa e promove a distribuição ginecóide da gordura sem, entretanto, acarretar ganho de peso adicional (com exceção de 1000 a 1500g devido a reidratação tecidual induzida pela reposição hormonal inicial em alguns casos).

BIBLIOGRAFIA
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Revista de atualização em ginecologia e obstetrícia - RBM/GO.
Vol. VII, n.º. 5, 1996.
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3. CURRENT. Obstetric and gynecologic diagnosis and treatment.
Norwalk, Connecticut. Cap. 57, p. 1030-50. 8ª edition, Ed. Appleton
and Lange, 1994.

Ana Paula Diefenbach

é acadêmica finalista de Medicina

e atualmente ex-bolsista

do grupo PET-Medicina.