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Ciclo Menstrual

 

 

INTRODUÇÃO

O estudo e conhecimento do ciclo menstrual e de todo o seu mecanismo fisiológico é de grande importância para a ginecologia, para se compreender as diversas modificações biológicas que se realizam ciclicamente a cada novo ciclo e repercutem de maneira global sobre o organismo feminino.

Essas modificações orgânicas características são marcadas por dois eventos: a ovulação e a menstruação. Para que aconteçam, estão na dependência da integridade e ação adequada do sistema neuroendócrino - Hipotálamo-hipófise-ovário, que pela atuação de seus hormônios são responsáveis por estas modificações.

A menstruação é a descamação periódica e cíclica do endométrio progestacional acompanhada de perda sanguínea que marca o início de um novo ciclo.

O ciclo menstrual pode então ser dividido em 3 fases características, de acordo com a atuação hormonal vigente naquele período, em: fase proliferativa sobre influência do estrogênio, fase secretora sobre influência da progesterona e fase menstrual.

A menstruação sempre foi cercada de muitos mistérios e tabus e antes das investigações científicas, a explicação do mecanismo da menstruação inseria-se no campo das cogitações. Para Hipócrates, a menstruação exercia função depuradora do organismo feminino. Outros falavam em menotoxinas, isto é, em produtos tóxicos produzidos ciclicamente no útero que deveriam ser eliminados. Em 1865, Pfhiiger criou a teoria neuroreflexa e, com tal enfoque, relacionou os ovários com o fenômeno da menstruação.

Halban, em 1901, a partir de seus experimentos castrando macacas, verificou que a reimplantação das gônodas mesmo em local distante do sítio original, provocava a volta das menstruações, o que levava a supor que uma substância produzida pelo ovário seria o elemento de ligação entre a gônoda e o endométrio. Daí em diante, surgiram estudos abordando a influência da hipófise e do hipotálamo sobre a reprodução.

É certo que todas as modificações ocorrem simultaneamente em todo o organismo porém, com finalidades didáticas, dividimos o seminário em duas partes distintas e interligadas entre si. Na primeira parte abordaremos o mecanismo neuroendócrino que regula e controla as modificações cíclicas e na segunda parte abordaremos as modificações fisiológicas propriamente ditas que ocorrem nos principais órgãos envolvidos.

O ginecologista precisa estar familiarizado com essas modificações, para orientar e entender os desvios da normalidade dentro do ciclo e então tratá-los adequadamente quando necessário.

NEUROENDOCRINOLOGIA DO CICLO MENSTRUAL

A neuroendocrinologia do ciclo menstrual é um capítulo complexo e fascinante dentro da ginecologia.

Neuroendocrinologia é estudo da produção e liberação de hormônios por células nervosas - neurônios, e a interação destes com vários órgãos e tecidos alvo, sendo a ovulação o resultado final dessas interações hormonais, gonadais e extra-gonadais, que se iniciam na menarca e continuam até a menopausa.

Para que ocorra essa interação é necessário haver a integridade anatômica e funcional do eixo neuroendócrino constituído principalmente pelo hipotálamo, hipófise e ovário, e influenciado pela córtex cerebral e o sistema límbico.

O cérebro é um importante elemento na regulação neuroendócrina, sendo os principais elementos o hipotálamo, hipófise, glândula pineal e tanícitos.

A hipófise era considerada a glândula principal, nesse comando, estudos apontaram o hipotálamo como a glândula principal, influenciado pelo sistema nervoso central e periférico. Atualmente acredita-se que os eventos que regulam o ciclo menstrual são produzidos pelos esteróides sexuais sintetizados pelo próprio folículo destinado a ovular naquele ciclo.

Então concluimos que a ovulação se dá devido a ação de retroalimentação (feedback) dos esteróides sexuais sobre a hipófise anterior.

EIXO HIPOTÁLAMO-HIPOFISÁRIO

Considerações Anatomofuncionais

O hipotálamo representa uma parte do diencéfalo , na base do crânio, que forma o assoalho do terceiro ventrículo e parte de suas paredes laterais. Dentro dele existem células peptidérgicas que secretam os hormônios liberadores e inibidores. Resumidamente, ele é formado por núcleos que possuem um arranjo simétrico só ocorrendo a perda da função quando ambos são destruídos. Um núcleo é composto por vários conjuntos de corpos neuronais, estes nada mais são que células neurais peptidérgicas que secretam os hormônios liberadores e inibidores. Estas células compartilham simultaneamente características de neurônios e de células glandulares endócrinas, respondendo a neurotransmissores de dentro do cérebro, bem como a sinais veiculados na corrente sanguínea, processo conhecido como neurosecreção.

Na neurosecreção, um neurohormônio ou neurotransmissor é sintetizado nos ribossomas no citoplasma do neurônio, armazenado em glândulas do Aparelho de Golgi, e a seguir transportado por fluxo axonal ativo até o terminal neuronal para ser secretado na luz de um vaso sanguíneo ou através de uma sinapse.

Agentes neuroendócrinos, originados do hipotálamo estimulam hormônio do crescimento, hormônio estimulador da tireóide (TSH), ACTH e gonadotrofinas, e representam os neurohormônios individuais do hipotálamo.

Os de interesse dentro da ginecologia são:

- Hormônio liberador de Gonadotrofinas (GnRH);

- Hormônio inibidor de Prolactina.

O hipotálamo é a via final do sistema límbico. Este sistema é composto por um conjunto de centros extra-hipotalâmicos, intimamente ligados ao hipotálamo, e tem por função receber e registrar os estímulos captados pelo córtex cerebral e transmití-los ao eixo hipotálamo-hipofisário. A maior ou menor instabilidade emocional de um indivíduo depende do sistema límbico. Por essa razão, esse sistema pode interferir em alterações do ciclo menstrual, no desencadeamento da ovulação, na gravidez e na capacidade de enfrentar períodos de crise como a puberdade e a menopausa.

A Hipófise

Ou pituitária, corresponde a uma massa de tecido glandular de mais ou menos um (1,0) cm de diâmetro localizada em depressão óssea chamada de sela túrcica, no osso esfenóide.

A hipófise pode ser dividida em três partes:

* hipófise anterior ou adenohipófise

* hipófise intermediária - sem interesse nos seres humanos

* hipófise posterior ou neurohipófise

A hipófise secreta seis hormônios, sendo três de interesse em nosso estudo, a saber: o hormônio folículo estimulante (FSH); o hormônio luteinizante (LH) e a prolactina (PRL). Portanto, ela secreta as gonadotrofinas (FSH e LH) em resposta aos pulsos de GnRH enviados pelo hipotálamo, como também pelo feedback de alça longa, do estradiol ovariano.

A neurohipófise não é uma glândula secretora. Ela apenas armazena hormônios que são produzidos pelo hipotálamo. Os hormônios produzidos são a ocitocina, produzida pelo núcleo paraventricular e vasopressina ou hormônio anti-diurético, produzido pelo núcleo supra-óptico. Eles ficam armazenados na neurohipófise.

Circulação Porta Hipotálamo-Hipofisária

Não existe uma comunicação direta entre o hipotálamo, que representa o cérebro (Sistema Nervoso Central) e a hipófise anterior. Para ocorrer esta interação, o cérebro necessita transportar suas mensagens. A nível de hipófise anterior existe uma fina rede de capilares constituindo a circulação portal, localizada sobre a área da eminência média do hipotálamo.

A nível de hipotálamo não existe nenhum mecanismo. Assim, a hipófise anterior está sob o domínio do hipotálamo por meio de neurohormônios liberados dentro dessa circulação porta, desse modo, a hipófise libera seus hormônios na circulação sanguínea.

Este sistema é arterial, composto de vasos tipo sinusóide, que lhe conferem amplas particularidades:

- São mais fenestrados favorecendo a troca de substâncias;

- Apresentam baixa pressão sanguínea que também favorece a troca e permite mudanças no fluxo da circulação.

O fluxo sanguíneo nessa circulação porta é no sentido hipotálamo-hipófise, porém pode haver um fluxo retrógrado nesse sistema, onde os hormônios hipofisários são enviados diretamente ao hipotálamo, criando uma retroalimentação da hipófise sobre o hipotálamo.

A secção do pedículo da hipófise, que interrompe essa circulação portal, leva a uma inatividade e atrofia das gônadas e redução nas atividades tireoidianas e adrenal. A secção do pedículo e o transplante da hipófise causa liberação de prolactina, o que demonstra um controle hipotalâmico negativo.

Os Tanícitos

O hipotálamo pode ainda exercer sua influência sobre a hipófise, através do líquido céfaloraquidiano, e os tanícitos participariam desse processo.

Os tanícitos são células ependimárias especializadas que revestem o terceiro ventrículo, sobre a eminência média. Essas células terminam no sistema porta, transportando substâncias do líquido ventricular, principalmente produzidos pela glândula pineal, vasopressina e ocitocina.

Essas células alteram-se morfologicamente em resposta aos esteróides gonadais durante o ciclo ovariano.

A vasopressina e a ocitocina são secretados dentro do líquido céfaloraquidiano e diretamente no sistema porta. Por essa razão, a vasopressina e a ocitocina são capazes de atingir a hipófise anterior e influenciar, no caso da vasopressina, a secreção de ACTH, e no caso da ocitocina, a secreção de gonadotrofina.

A Glândula Pineal

É um órgão derivado do diencéfalo, se relacionando de maneira indireta com o terceiro ventrículo.

A glândula recebe inervação simpática, o que possibilita a responder a estímulos de neurohormônios. Existe também, rítmos circadianos.

Portanto, a pineal é um órgão formador de rítmos e parte de sua informação viria por estímulos visuais dia/noite.

Estudos sugerem ser esta glândula uma ponte entre o meio ambiente e o eixo hipotálamo-hipofisário. Ela produziria um neurohormônio a melatonina, que teria efeito supressor sobre sobre a descarga pulsátil de GnRH.

Assim, a síntese de melatonina é controlada por estímulos da adenilciclase pela noradrenalina, e esta é liberada pela estimulação simpática devido a ausência de luz.

Contudo, os mecanismos pineais não podem ser absolutamente essenciais para função gonadal, visto que as mulheres cegas têm fertilidade normal.

Não se sabe ao certo se a pineal secreta principalmente no sangue ou no líquor. A partir do líquor, a melatonina atingiria o hipotálamo mediado pelos tanícitos.

Secreção do Hormônio Liberador de Gonadotrofinas (GnRH) e sua Regulação

O GnRH é um neurohormônio, um decapeptídeo com estrutura semelhante em todos os mamíferos, sintetizados pelas células do sistema nervoso central, transportado pelo axônio até os vasos do sistema porta, atingindo finalmente a hipófise.

A rede própria de corpos celulares produtoras de GnRH está localizada dentro do hipotálamo basal-medial, no interior do núcleo arqueado, e sua liberação ocorre devido a pulsos oriundos do núcleo supraquiasmático. A secreção do GnRH à circulação porta é através do trajeto axonal do trato túbero-infundibular. Lesões nesse núcleo arqueado podem conduzir a atrofia gonadal e amenorréia.

A vida média do GnRH é de 2-4 minutos. O controle do ciclo reprodutivo depende da sua liberação constante e pulsátil. Esta função depende de inter-relações complexas e coordenadas entre esse hormônio liberador, outros neurohormônios, as gonadotrofinas e os esteróides sexuais. A interação entre essas substâncias é governada por mecanismos de retroalimentação (feedback) positiva ou negativa, em que se tem três tipos de alças:

Alça de feedback longa

Os efeitos de feedback são exercidos pelos hormônios gonadais circulantes, produzidos pelas células alvo, atuando tanto no hipotálamo como na hipófise, ou seja, estrogênio e progesterona atuando no hipotálamo e na hipófise.

Alça de feedback curta

Os efeitos de feedback são produzidos pelas gonadotrofinas sobre o hipotálamo, ou seja, FSH e LH atuando no hipotálamo.

Alça de feedback ultra-curta

A inibição do GnRH ocorre a nível de sua própria síntese.

O início deste padrão pulsátil de secreção de gonadotrofinas ocorre antes da puberdade, com aumentos noturnos no LH. Após a puberdade esse padrão pulsátil é mantido durante 24 horas porém divergindo em amplitude e frequência, ou seja, na puberdade, a atividade do núcleo arqueado começa com uma baixa frequência de liberação de GnRH e prossegue pela passagem de inatividade total à ativação noturna e ao padrão adulto completo. As progressivas alterações no FSH e LH refletem esta ativação da secreção pulsátil de GnRH.

A regulação da síntese e secreção de gonadotrofinas, por efeitos interagentes dos esteróides gonadais e GnRH a nível hipotalâmico, é essencial para regulação do ciclo reprodutivo feminino. Havendo uma adequada estimulação pulsátil com uma frequência ótima de GnRH, haverá níveis plasmáticos de FSH e LH apropriados, e as gonadotrofinas circulantes declinam quando a frequência dos pulsos de GnRH é muito baixa, e também quando a estimulação do GnRH é muito frequente ou contínua. A dessensibilização pelo tratamento contínuo com análogos superagonistas de GnRH tem sido de grande valor na supressão da secreção de gonadotrofinas como método contraceptivo, como no tratamento da puberdade precoce, câncer de mama e da prostata, miomatose uterina e endometriose.

Substâncias que Interferem na Secreção do GnRH - Controle dos Pulsos

O ciclo menstrual normal necessita de pulsos de liberação de GnRH dentro de uma faixa crítica de amplitude e frequência. Esta liberação pulsátil é mediada por um mecanismo catecolaminérgico e pode ser modificado por esteróides gonadais e pelas endorfinas.

A medida dos pulsos de LH é utilizada como um indicador de secreção da secreção pulsátil de GnRH (a meia vida longa do FSH impede o seu uso com essa finalidade).

- Trato de dopamina

Os corpos celulares para produção de dopamina podem ser encontrados nos núcleos arqueados e periventriculares. O trato túberoinfundibular da dopamina origina-se dentro do hipotálamo basal-medial e projeta-se à eminência média. Ele comporta-se como um neurohormônio e é secretado diretamente no sistema porta, agindo como um inibidor hipotalâmico da secreção de prolactina e suprimindo diretamente a atividade do GnRH.

A infusão direta de dopamina em homens e mulheres está associado com a supressão de prolactina e GnRH (gonadotrofinas).

Constitui um inibidor hipotalâmico da prolactina. Desse modo, a dopamina pode suprimir diretamente a atividade do GnRH do núcleo arqueado, e também ser transportado através do sistema porta a fim de suprimir direto e especificamente a secreção hipofisária de prolactina.

- Trato de Noradrenalina

A maioria dos corpos celulares que secretam noradrenalina estão localizados no mesencéfalo e tronco cerebral inferior. Estas células secretam também serotonina.

O conceito atual é de que as catecolaminas biogênicas regulam a liberação pulsátil de GnRH. A noradrenalina exerceria efeitos estimuladores sobre o GnRH, enquanto que a dopamina e a serotonina efeitos inibidores. O seu modo de ação seria em mudar a frequência e amplitude da descarga de GnRH.

A pseudociese, com alta secreção de LH e prolactina, pode ser explicada por uma falta de atividade de dopamina no hipotálamo, e assim a função lútea e a galactorréia são mantidas. A amenorréia de base central pode ser devida a uma diminuição nos pulsos de GnRH abaixo da frequência crítica, causada talvez, por um excesso de dopamina no hipotálamo. O uso da maconha associa-se com gonadotrofinas e função reprodutora diminuídas devido a uma diminuição na liberação pulsátil de GnRH no hipotálamo.

- Os peptídeos opiáceos endógenos

No hipotálamo o produto principal é a beta-endorfina que é produzida na região do núcleo arqueado e do núcleo ventromedial. Portanto, o sistema hipofisário constitui um sistema para secreção no interior da circulação, enquanto que o sistema hipotalâmico possibilita a destribuição através de axônios para regiões do cérebro e hipófise. A beta-endorfina é secretada ativamente na circulação portal hipofisária e é considerada aproximadamente como um neurotransmissor, um neurohormônio e um neuromodulador. Influencia uma série de funções hipotalâmicas, inclusive a regulação da reprodução, temperatura, função cardiovascular e respiratória, e também funções extrahipotalâmicas, como a percepção da dor e humor.

Existem três classes de opiáceos: encefalinas, endorfinas e dinorfinas.

Os receptores opiáceos são encontrados nas terminações nervosas dos neurônios sensitivos, no sistema límbico (sítio das emoções eufóricas), em centros do tronco cerebral para reflexos como respiração, e amplamente distribuídos pelo cérebro e medula espinhal.

- Peptídeos opiáceos e função menstrual

O tônus opiáceo é uma parte importante da função do caráter cíclico menstrual.

O estradiol sozinho aumenta os níveis de endorfinas, portanto, aumentam durante o ciclo menstrual, com diminuição durante a menstruação e picos durante a fase lútea. Para ocorrer ciclos normais é necessário períodos sequenciais de atividade opiácea hipotalâmica alta. (fase lútea) e baixa (menstruação).

Uma redução de pulsos de LH está relacionada a um aumento na liberação de endorfinas.

Os opiáceos endógenos inibem a secreção de gonadotrofinas através da inibição da liberação hipotalâmica de GnRH. Os esteróides gonadais modificam a atividade opiácea endógena, já o feedback negativo dos esteróides sobre as gonadotrofinas parece ser mediado pelos opiáceos endógenos. Há uma ausência do efeito opiáceo nos níveis de gonadotrofinas nas mulheres menopausadas e nas ooforectomizadas, pois nessas pacientes existem níveis elevados de gonadotrofinas.

Os principais opiáceos endógenos que afetam a liberação de GnRH são a beta-endorfina e a dinorfina, e é provável que o maior efeito seja sobre a modulação da via da catecolamina, mas principalmente da via da noradrenalina. A ação não envolve os receptores dopamínicos, colinérgicos ou alfa-adrenérgicos. Por outro lado, a endorfina pode afetar a liberação do GnRH diretamente, sem envolver qualquer neuroamina intermediária.

A administração de morfina, análogos de encefalina e beta-endorfina causa liberação de prolactina, devido seu efeito antidopaminéico. Contudo, a supressão da secreção do GnRH associada a hiperprolactinemia parece ser mediada pelos opiáceos endógenos.

- Catecolestrogênios

A forma como o hipotálamo percebe os estrogênios é através dos catecolestrogênios. Eles possuem duas faces, um lado catecol e um lado estrógeno, podendo interagir tanto com sistemas mediados pelas catecolaminas quanto por estrogênios. A enzima que converte estrogênios em catecolestrogênios é abundante no hipotálamo, daí sua concentração ser maior do que a do próprio estrogênio no hipotálamo e na hipófise. A finalidade destas substâncias é atuar na biossíntese das catecolaminas modulando a estimulação adrenérgica do núcleo arqueado.

Os pulsos de GnRH parecem estar diretamente sob a influência de um duplo sistema catecolaminérgico facilitador pela noradrenalina e inibidor pela dopamina.

Por sua vez, o sistema das catecolaminas pode ser influenciado pela atividade opiácea endógena. Os efeitos por feedback dos esteróides podem ser mediados através deste sistema por intermédio de mensageiros catecolesteróides.

CONTROLE INTEGRADO DO EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-OVARIANO

O padrão de secreção de gonadotrofinas observado durante o ciclo menstrual constitui o resultado da perfeita interação entre esses hormônios, que são mediados por um mecanismo de feedback positivo ou negativo, dos esteróides sexuais produzidos no interior do próprio folículo destinado a ovular naquele ciclo. As gonadotrofinas são secretadas de forma pulsátil com uma frequência e magnitude que variam com a fase do ciclo: pulsos de alta frequência e baixa amplitude na fase folicular e baixa frequência e alta amplitude na fase lútea.

O GnRh exerce apenas ações positivas sobre a hipófise anterior:

a - Síntese e armazenamento das gonadatrofinas

b - Ativação, movimento de gonadotrofinas a partir do fundo de reserva para um fundo pronto para a secreção direta.

c - Liberação imediata.

Estrógeno e Progesterona

Exerce efeito por feedback de alça longa sobre o hipotálamo, como também na hipófise anterior, influenciando os pulsos de liberação de FSH e LH. Quando os níveis de estradiol estão baixos ocorre um feedback positivo sobre a hipófise anterior para liberar FSH que atuará no ovário provocando maturação folicular, através do desenvolvimento das células da granulosa, aumento do número de células da granulosa no folículo ovariano dominante, aumento do número de receptores de FSH nestas células como também as induz a adquirir a enzima aromatase, que converte os andrógenos produzidos pelas células da teca, em estradiol. O estradiol, por sua vez, também provoca aumento das células da granulosa e receptores de FSH. O FSH convoca determinado número de folículos primordiais, e no geral apenas um se desenvolve. O folículo dominante manifesta-se por volta do quinto ou sétimo dia do ciclo. Os folículos que não alcançam a dominância entram em atresia na fase pré-ovulatória. O FSH produz ainda importantes alterações intrafoliculares necessárias a expulsão física do óvulo.

A medida que o folículo cresce, os níveis de estradiol aumentam e provocam retroalimentação negativa em relação ao FSH e positiva para o LH. O declínio da concentração do FSH induzido pelo aumento de estradiol não afeta a maturação do folículo dominante, porque o número de FSH no folículo está bastante aumentado e é capaz de sustentar o seu crescimento na presença de níveis baixos de FSH.

O pico do LH no meio do ciclo é estimulado pelo feedback positivo do estradiol sobre a hipófise anterior. Quando os níveis de estradiol estão baixos, eles fazem um feedback negativo sobre a hipófise anterior, onde não há estímulo para a liberação de LH. Quando os níveis de estradiol atingem um limiar crítico, e esse nível é mantido por um período de pelo menos 50 horas (aproximadamente 200 pg/ml), a ação inibitória sobre a secreção de LH muda para uma ação estimulante, desta forma, provoca via hipotalámo-hipófise, a descarga de LH.

Ocorrida a ovulação, o corpo lúteo produz estrógeno e progesterona. Para a formação de um corpo lúteo normal é necessário a indução de um número adequado de receptores de LH nas células da granulosa, uma ação específica do FSH.

O pico do FSH no meio do ciclo , portanto, desempenha papel importante para assegurar uma resposta de LH adequada a um corpo lúteo normal. A emergente secreção de progesterona imediatamente a ovulação constitui a chave.

A progesterona, secretada em baixos níveis pelo folículo pré-ovulatório e na presença de estrógeno, aumenta a secreção hipofisária de LH e suscita o pico de FSH em resposta ao GnRH. A função do pico do FSH é aumentar o número de receptores ao LH na camada granulosa, a fim de assegurar um corpo lúteo normal. A medida que os níveis cada vez maiores de LH produzem alterações morfológicas da luteinização no folículo em ovulação, a camada granulosa começa a secretar progesterona diretamente na corrente sanguínea.

Após a ovulação, a luteinização rápida e completa é acompanhada por acentuado aumento nas concentrações de progesterona, que na presença de estrógeno, exercem uma profunda ação de feedback negativo para suprimir a secreção de gonadotrofinas.

REGULAÇÃO DO CICLO MENSTRUAL

Existem relações dinâmicas entre os hormônios hipofisários e gonodais que possibilitam a natureza cíclica dos processos.

O ciclo menstrual pode ser dividido em 3 fases: fase folicular, ovulação, fase lútea. Examinaremos cada uma dessas fases, concentrando-nos nas alterações nos homônios ovarianos e hipofisários, naquilo que governa o padrão das alterações hormonais, e nos efeitos destes hormônios sobre o ovário, hipófise e hipotálamo na regulação do ciclo menstrual.

Fase Folicular

Durante a fase folicular, ocorre uma seqüência ordenada de eventos que assegura que o nº apropriado de folículos esteja pronto para a ovulação.

No ovário humano o resultado final deste desenvolvimento folicular conciste (geralmente) em um folículo maduro sobrevivente.

Este processo, que ocorre ao longo do espaço de 10-14 dias, apresenta uma série de ações seqüênciais de hormônios sobre o folículo, conduzindo o folículo destinado a ovular através de um período de crescimento inicial, a partir de um folículo primordial, através dos estágios de folículo pré-antral, antral e pré-ovulatório.

Folículo Primordial

O folículo primordial conciste em um oócito, parado na fase diplótena da prófase meiótica, circundado por uma única camada de células da granulosa.

O 1º sinal visível de que um folículo foi recrutado é quando a forma das células se torna cubóide ao invés de escamosa. Ao mesmo tempo, em resposta ao hormônio folículo estimulante (FSH), desenvolvem-se pequenas junções entre as células da granulosa e o oócito. As junções servem como uma via de intrecâmbio metabólico e nutricional entre as células da granulosa e o oócito.

A iniciação do crescimento folicular parace ser independente do estímulo por gonadotropina. Na vasta maioria das vezes, este crescimento é limitado e rapidamente seguido pela atresia.

O padrão geral é interrompido ao começo do ciclo menstrual, quando um grupo de folículos responde a uma alteração hormonal e é empelido ao crescimento adicional. O mais importante evento neste momento é uma elevação no FSH. O declíneo na esteroidogênese da fase lútea possibilita a elevação no FSH que promove o crescimento folicular e salva um grupo de folículos da atresia.

Folículo Pré-Antral

Uma vez iniciado o crescimento, o folículo progride para o estágio pré-antral à medida que o oócito aumenta de tamanho e é circundado por uma membrana, a zona pelúcida. As células da granulosa sofrem uma proliferação em múltiplas camadas enquanto a camada tecal começa a se organizar a partir do estroma circundante. Este crescimento é dependente das gonadotropinas e é correlacionado com a produção cada vez maior de estrógenos. As células da granulosa do folículo pré-antral possuem a capacidade de sintetizar todas as três classes de esteróides, entretanto, são produzidos significativamente mais estrógenos do que andrógenos ou progestinas.

Um sistema enzimático de aromatase atua para converter andrógenos em estrógenos e parece constituir um fator limitador da produção ovariana de estrógenos. A aromatização é induzida ou ativada através da ação do FSH.

Receptores específicos para FSH estão presentes sobre as células da granulosa pré-antral e, na presença de FSH, o folículo pré-antral é capaz de aromatizar quantidades limitadas de andrógenos e gerar o seu próprio microambiente estrogênico. A produção de estrogênios é, portanto, também limitada pelo conteúdo de receptores a FSH.

A administração de FSH elevará a concentração do seu próprio receptor sobre as células da granulosa, tanto in vivo quanto in vitro. Os receptores de FSH aparecem na membrana plasmática das células da granulosa logo após o crescimento inicial do folículo, e rapidamente chegam a uma concentração de cerca de 1500 receptores por células da granulosa.

O FSH se combina com o estrogênio para exercer uma ação mitogênica sinérgica sobre as células da granulosa para estimular sua proliferação. Conjuntamente, FSH e estrógeno promovem um rápido acúmulo de receptores a FSH, refletindo amplamente o aumento no número de células da granulosa. A aparição precoce de estrógeno dentro do folículo permite que esse responda a concentrações relativamente baixas de FSH, uma função autócrina do estrogênio dentro do folículo.

A medida que o crescimento continua, as células da granulosa se deferenciam em vários subgrupos de diferentes populações celulares. Isso parece ser determinado pela posição das células em relação ao oócito.

Existe um sistema de comunicação dentro dos folículos. Nem todas as células contém receptores para as gonodotropinas. As células que os possuem transmitem um sinal (provavelmente através das junções celulares) que causa ativação da cinase protéica em células que não os contém. Portanto, a ação iniciada por hormônio pode ser transmitida através do folículo, a despeito do fato de que apenas uma subpopulação celular possui a propriedade de se ligar ao hormônio.

O papel dos andrógenos no desenvolvimento folicular inicial é complexo. Receptores a andrógenos específicos foram identificados nas células da granulosa. Servindo não apenas como substrato para a aromatização induzida por FSH, os andrógenos, em baixas concentrações, podem aumentar a atividade de aromatase. Quando postas em um meio rico em andrógenos in vitro, as células da granulosa pré-antral favorecem a conversão da androstenodiona em andrógenos mais potentes, em vez de a estrógenos. Estes andrógenos em altas doses não podem ser convertidos em estrógenos e, de fato, podem inibir a atividade de aromatase. Eles também inibem a indução da formação de receptores induzida pelo LH, outro passo essencial no desenvolvimento folicular.

O destino do folículo pré-antral está em delicado equilíbrio. Em baixas concentrações, os andrógenos aumentam sua própria aromatização e contribuem para a produção de estrógenos. Em concentrações mais altas, a limitada capacidade de aromatização é superada e o folículo se torna androgênico e, afinal, atrésico. Os folículos que se originam tardiamente na fase lútea ou cedo em um ciclo subseqüente seriam favorecidos por um ambiente no qual a aromatização na célula da granulosa pudesse prevalecer.

O sucesso de um folículo depende de sua capacidade de converter um microambiente androgênico em um microambiente estrogênico.

Folículo Antral

Sob a influência sinérgica do estrógeno e FSH há um aumento na produção de líquido folicular, que se acumula nos espaços intercelulares da granulosa, afinal coalescendo para formar uma cavidade, à medida que o folículo faz sua transição gradual para o estágio antral. O acúmulo de líquido folicular proporciona um meio pelo qual o oócito e as células da granulosa circundantes podem ser nutridas em um ambiente específico para cada folículo.

Na presença de FSH, o estrógeno se torna a substância dominante no líquido folicular. Inversamente , na ausência de FSH predominam os andrógenos. O LH não está normalmente presente no líquido folicular até o meio do ciclo. Se o LH estiver prematuramente elevedo no plasma e líquido antral, a atividade mitótica na granulosa diminui, seguem-se alterações degenerativas, e as concentrações de andrógenos intrafoliculares se elevam. Os folículos antrais com as maiores taxas de proliferação da granulosa contêm as mais altas concentrações de estrógenos, as mais baixas proporções andrógenos/estrógenos, e são os mais propensos a abrigar um oócito sadio. Um meio androgênico antagoniza a proliferação da granulosa induzida pelos estrógenos e, se sustentada, promove a alteração degenerativa no oócito.

Embora cada um dos compartimentos (teca e granulosa) retenha a capacidade de produzir progestinas, andrógenos e estrógenos, a atividade de aromatase da granulosa excede muitíssimo aquela observada na teca. No folículo antral, receptores a LH estão presentes somente nas células tecais, e receptores a FSH apenas nas células da granulosa. As células tecais intersticiais, localizadas na teca interna, têm cerca de 20.000 receptores a LH nas suas membranas celulares. Em resposta ao LH, o tecido tecal é estimulado a produzir andrógenos, os quais a seguir podem ser convertidos, através da aromatização FSH-induzida em estrógenos nas células da granulosa.

A interação entre os compartimentos da granulosa e tecal, resultando em produção acelerada de estrógenos, não está completamente funcionante até mais tarde no desenvolvimento antral. Em contraposicão, as células da granulosa isoladas de grandes folículos antrais metabolizam pronta e preferencialmente os andrógenos a estrógenos. A conversão de um microambiente androgênico em um microambiente estrogênico (conversão essencial para o crescimento e desenvolvimento adicionais) é dependente de uma crescente sensibilidade ao FSH, suscitada pela ação combinada do FSH e estrógenos.

Seleção do Folículo Dominante

A conversão bem sucedida a um folículo dominante estrogênico marca a "seleção" de um folículo destinado a ovular.

Este processo de seleção constitui em um grau significativo o resultado de duas ações estrogênicas:

  1. Uma interação local entre estrógenos e FSH dentro do folículo e;
  2.  
  3. O efeito dos estrógenos sobre a secreção hipofisária de FSH.

Conquanto o estrógeno exerça uma influência positiva sobre a ação do FSH no interior do folículo em maturação, sua relação de feedback negativo com o FSH ao nível hipotalâmico-hipofisário serve para retirar a sustentação por gonadotropina dos outros folículos. A queda no FSH conduz a um declínio na atividade de aromatase FSH-dependente, limitando a produção de estrógenos nos folículos menos maturos. Ainda que um folículo menor tenha sucesso em alcançar um ambiente estrogênico, o suporte decrescente de FSH em diminuição interromperia a proliferação e função da granulosa, promoveria uma conversão a um microambiente androgênico, e desse modo induziria modificação atrésica irreversível. Na verdade, o primeiro evento no processo de atresia é uma redução nos receptores a FSH na camada granulosa.

O feedback negativo do estrógeno sobre o FSH serve para inibir o desenvolvimento de todos menos o do folículo dominante porém, o folículo selecionado permanece dependente do FSH e deve completar seu desenvolvimento pré-ovulatório frente a níveis plasmáticos declinantes de FSH. O folículo dominante, portanto, precisa escapar às conseqüências da supressão do FSH induzada por sua própria produção acelerada de estrógenos. O folículo dominante possui uma vantagem importante, um maior conteúdo de receptores a FSH adquiridos em virtude de uma velocidade de proliferação da granulosa que ultrapassa a dos outros folículos, e uma potencialização da ação do FSH por causa da alta concentração de estrógeno intrafolicular. Como resultado, o estímulo para aromatização, o FSH, consegue ser mantido enquanto ao mesmo tempo está sendo retirado dos folículos menos desenvolvidos. Uma onda de atresia entre os folículos menores é por essa razão observada paralelamente à elevação do estrógeno.

A fim de responder ao pico ovulatório e se tornar um corpo lúteo bem sucedido, as células da granulosa devem adquirir receptores a LH. O FSH induz o desenvolvimento de receptores de LH sobre as células da granulosa dos grandes folículos antrais.

Além disso, o acúmulo de uma massa maior de células da granulosa é acompanhado pelo desenvolvimento avançado da vascularização tecal. Pelo dia 9, a vascularização da camada tecal no folículo dominante é o dobro da dos outros folículos antrais. Isso pode possibilitar um fornecimento preferencial de gonadotropinas ao folículo. Estes eventos possibilitam ao folículo dominante reter a responsividade ao FSH e permitem a continuação do desenvolvimento e função apesar dos níveis declinantes de gonadotropinas.

O LH pode induzir a formação de seu próprio receptor em células já preparadas pelo FSH, mas o mecanismo inicial requer estímulo com FSH e potencialização estrogênica. A inibição da síntese de estrogênio impede o aumento de receptores a LH estimulado pelo FSH. Embora a prolactina esteja sempre presente no líquido folicular, não há nenhuma evidência a sugerir que a prolactina seja importante durante os ciclos ovulatórios normais nos primatas.

Fatores de Crescimento

São polipeptídeos que modulam a proliferação e diferenciação celular, operando através da ligação a receptores específicos da membrana celular. Eles não são substâncias endócrinas clássicas, eles agem localmente de forma autócrina e parácrina.

Fator de Crescimento da Epiderme

É mitogênico. As células da granulosa respondem a esse fator de várias maneiras relacionadas com o estímulo gonadotrópico.

Fator de Crescimento de Transformação (TGFa e TGFb )

Pensa-se que esses fatores sejam reguladores do crescimento autócrinos. A proteína do líquido folicular, a inibina, deriva da mesma família genética.

O TGFb aumenta a indução de receptores ao LH pelo FSH, uma ação oposta a do fator de crescimento da epiderme.

Somatomedina - C

As somatomedinas são peptídeos derivados do plasma que apresentam semelhanças estruturais e funcionais com a insulina, e mediam a ação do hormônio do crescimento. Acredita-se que as células da granulosa produzam somatomedina C (IGF-I) sob regulação do FSH, hormônio do crescimento e estrógenos. Esse fator aumenta o estímulo da esteroidogênese e dos receptores a LH, bem como a proliferação de células da granulosa, todos os eventos estimulados pelo FSH.

Fator de Crescimento do Fibroblasto

É mitogênico para vários tipos de células.

Fator de Crescimento Derivado das Plaquetas

Esse fator modifica as vias do AMPc que respondem ao FSH, especialmente as envolvidas com diferenciação das células da granulosa. Tanto o fator de crescimento derivado das plaquetas como o da epiderme podem modificar a produção de prostaglandina no folículo.

 

Fatores de Crescimento Angiogênicos

A vascularização do folículo é influenciada por peptídeos secretados no líquido folicular.

O Sistema de Feedback

Por intermédio de sua própria produção de estrogênio e peptídeos, o folículo dominante assume o controle do seu próprio destino. Ao alterar a secreção de gonadotropinas através de mecanismos de feedback, ele otimiza seu próprio ambiente em detrimento dos folículos menores.

Substâncias do Líquido Folicular

Este líquido é uma verdadeira "sopa" de proteínas. Ele se compõe de exsudatos plasmáticos e secreção a partir das células foliculares. Encontra-se nele uma série de hormônios, enzimas e peptídeos que desempenham um papel importante no crescimento e desenvolvimento do folículo, ovulação e modulação da resposta hormonal.

Folículo Pré-Ovulatório

As células da granulosa no folículo pré-ovulatóro aumentam e adquirem inclusões de lipídios enquanto a teca se torna vacuolada e ricamente vascular, dando ao folículo pré-ovulatório um aspecto hiperêmico.

Aproximadando-se da maturidade, o folículo pré-ovulatório produz quantidades cada vez maiores de estrógenos. Durante a fase folicular tardia, os estrógenos sobem primeiro lentamente e a seguir rapidamente, atingindo um máximo aproximadamente 24-36 horas antes da ovulação. Ao fornecer o estímulo ovulatório para o folículo selecionado, o surto de LH pode servir para selar os destinos dos folículos restantes, com seu mais baixo conteúdo de estrógenos e FSH, aumentando ainda mais a dominância androgênica.

Atuando através dos seus próprios receptores, o LH promove a luteinização da granulosa no folículo dominante, resultando na produção de progesterona. A progesterona afeta a resposta de feedback positivo aos estrógenos simultaneamente de maioria dependente do tempo e da dose. Além de sua ação facilitadora sobre o LH a progesterona no meio do ciclo é significativamente responsável pelo pico de FSH.

Quando os folículos menores deixam de atingir a maturidade completa e sofrem atresia, as células tecais retornam à sua origem como componentes do tecido estromal, retendo, entretanto, a capacidade de responder ao LH com produção de esteróides. Como os produtos do tecido tecal são andrógenos, o aumento, no tecido estromal na fase folicular tardia, associa-se com uma elevação nas concentrações de andrógenos no plasma periférico no meio do ciclo, ou seja, um aumento de 15% na androstenodiona e um aumento de 20% na testosterona.

A produção de andrógenos neste estágio do ciclo pode servir a duas finalidades:

  1. um papel local dentro do ovário, para aumentar o processo de atresia, e
  2. um efeito sistêmico para estimular o libido

Os andrógenos intra-ovarianos aceleram a morte das células da granulosa e a atresia folicular.

Ovulação

O folículo pré-ovulatório através da elaboração de estradiol fornece seu próprio estímulo ovulatório. Uma estimativa razoável e acurada coloca a ovulação aproximada em 10-12 horas após o pico de LH e 24-36 horas após concentrações máximas de estradiol serem atingidas. O início do pico de LH parece constituir o indicador mais confiável da eminente ovulação, ocorrendo 34-36 horas antes da ruptura do folículo. O pico de LH inicia a retomada da meiose no oócito, a luteinização das células da granulosa, e a síntese de prostaglandinas essenciais para a ruptura do folículo.

A atividade do AMPc induzida pelo LH supera a ação inibidora local do inibidor da maturação do oócito (OMI) e do inibidor da luteinização (LI). O OMI se origina das células da granulosa e sua atividade depende de um cúmulus ooforus intacto.

Com o pico de LH, as concentrações de progesterona no folículo continuam a elever-se até o tempo da ovulação. A elevação progressiva da progesterona pode atuar para terminar o pico de LH, pelo efeito de feedback negativo que é exercido em concentrações mais altas. Além de seus efeitos centrais, a progesterona pode aumentar a distensibilidade da parede do folículo. Uma modificação nas propriedades elásticas da parede folicular parece necessária para explicar o aumento rápido no volume de líquido folicular que ocorre imediatamente antes da ovulação, desacompanhado por qualquer alteração importante na pressão intrafolicular. A liberação do óvulo associa-se com alterações degenerativas do colágeno na parede folicular, de tal modo que antes da ovulação a parede folicular se torna delgada e esticada. O LH e/ou progesterona aumentam a atividade de enzimas proteolíticas, resultando na digestão da parede folicular e aumentando sua distensibilidade. Enzimas proteolíticas, tais como colagenase e plasmina, estão presentes no líquido folicular e são capazes de aumentar a distensibilidade da parede do folículo in vitro. O pico de gonadotropinas também libera histamina, e esta isolada pode induzir a ovulação em alguns modelos experimentais.

As enzimas proteolíticas são ativadas em uma seqüência ordenada. As células da teca e da granulosa produzem ativador do plasminogênio em resposta ao pico de gonadotropinas. O ativador do plasminogênio aumentado leva a maiores concentrações intrafoliculares de plasmina. A plasmina (e outras proteases) provocam atividade da colagenase, que resulta na degradação do tecido conectivo na parede do folículo.

As prostaglandinas das séries E e F aumentam acentuadamente no líquido folicular pré-ovulatório, atingindo um pico de concentração na ovulação. O mecanismo pelo qual as prostaglandinas induzem a ruptura do folículo é desconhecido. Elas podem atuar para liberar enzimas lisossômicas que digerem a parede folicular. Células musculares lisas foram identificadas no ovário, e as prostaglandinas podem servir para contrair este tecido, desse modo, auxiliando a expulsão da massa oócito-celular do cúmulus.

Os níveis de estradiol caem à medida que o LH atinge seu máximo. O tecido tecal derivado de folículos antrais sadios exibe acentuada supressão da esteroidogênese quando exposto a altas concentrações de LH, enquanto que a exposição ao longo de uma faixa baixa estimula a produção de esteróides.

O pico de FSH, dependente total ou parcialmente da elevação pré-ovulatória da progesterona, pode ter várias funções. É necessário para a conversão do plasminogênio na enzima proteolítica ativa, a plasmina, envolvida na ruptura da parede do folículo. Sua produção é mais sensível ao FSH do que ao LH. A expansão do cúmulus possibilita à massa oócito-celular do cúmulus se tornar livremente flutuante no líquido antral antes da ruptura do folículo. O processo envolve a deposição de uma matriz de ácido hialurônico, cuja síntese é estimulada pelo FSH

Fase Lútea

Após a ruptura do folículo e liberação do óvulo, as células da granulosa aumentam de tamanho, e assumem um aspecto vacuolado característico, associado com o acúmulo de um pigmento amarelo, a luteína, que é o corpo lúteo.

As evidências experimentais sustentam a afirmação de que o acúmulo de receptores a LH durante a fase folicular pré-determina a extensão da luteinização e a subseqüente capacidade funcional do corpo lúteo. A conversão bem sucedida da granulosa avascular da fase folicular no tecido lúteo vascularizado também tem importância. Como a produção de progesterona é dependente do transporte de colesterol pela lipoproteína de baixa densidade (LDL), a vascularização da camada granulosa é essencial para possibilitar o LDL-colesterol atingir as células lúteas. Uma das importantes funções do LH é regular a ligação ao receptor, internalização e processamento pós-receptor do LDL.

As concentrações de progesterona normalmente elevam-se agudamente após a ovulação, atingindo um pico aproximadamente de 8 dias depois do pico de LH. A progesterona atua ao mesmo tempo local e centralmente para suprimir novo crescimento folicular.

Como a progesterona antagoniza a ação do estrógeno (através da depleção dos receptores estrogênicos), não é surpreendente que os mecanismos foliculares estrógeno-dependentes possam ser inibidos. O início de um novo crescimento folicular durante a fase lútea é ainda mais inibido pelos baixos níveis de gonadotropinas devido às ações de feedback negativo em ambos, estrógenos e progesterona. Os níveis de inibina aumentam na fase lútea, originados presumivelmente nas células da granulosa luteinizadas, e contribuem para que se chegue a um nadir na secreção de FSH durante a fase lútea.

A secreção de progesterona durante a fase lútea é episódica, e as mudanças se correlacionam bem com os pulsos de LH. Por causa dessa secreção episódica, níveis de progesterona relativamente baixos na fase lútea média, que para muitos indicam fase lútea inadequada, podem ser encontrados em fases lúteas totalmente normais.

No ciclo normal o período de tempo a partir do pico de LH no meio do ciclo até a menstruação está constantemente próximo de 14 dias. Na prática, fases lúteas com duraçào entre 12 e 17 dias podem ser consideradas normais. Isso significa que algumas fases lúteas com duração de 11 dias serão normais. A incidência de fases lúteas curtas é de 5 a 6 %.

O corpo lúteo declina rapidamente 9-11 dias após a ovulaçào, e o mecanismo da degeneração permanece desconhecido.

Há uma considerável evidência a sustentar um papel para o estrógeno no declínio do corpo lúteo. A elevação prematura dos níveis de estradiol na circulação no começo da fase lútea resulta em uma queda pronta nas concentrações de progesterona.

Há outro papel possível para o estrógeno produzido pelo corpo lúteo. Em vista da conhecida necessidade de estrógeno para a síntese de receptores à progesterona, o estrógeno da fase lútea pode ser necessário para possibilitar as alterações da progesterona induzidas no endométrio após ovulação.

O conteúdo inadequado de receptores à pregesterona devido a preparação estrogênica inadequada do endométrio constitui outro mecanismo possível para infertilidade ou aborto-precoce, outra forma de deficiência da fase lútea.

A degeneração do corpo lúteo é inevitável, a menos que ocorra gravidez. Com a gravidez, a sobrevivência do corpo lúteo é prolongada pela emergência de um novo estímulo de intensidade rapidamente crescente, o hormônio gonadotrófico coriônico. Após a degeneração do corpo lúteo, ocorre o processo de cicatrização levando a formação do corpo albicans.

ENDOMÉTRIO

O conhecimento das estruturas básicas que compõem o endométrio é fundamental na compreensão da fisiologia menstrual.

O endométrio é uma membrana que reveste a cavidade uterina e deriva do epitélio celômico dos canais de Müller e do mesênquima adjacente que dará origem ao estroma. Sua estrutura varia conforme a idade e a fase do ciclo menstrual.

Histologicamente distingüimos três camadas no endométrio:

-- Profunda ou basal ® Não respondem funcionalmente aos hormônios ovarianos, abrange os fundos de saco glandulares.

-- Camada média ou esponjosa ® Ocupa a maior parte da espessura do endométrio e reage intensamente aos estímulos hormonais.

-- Camada superficial ou compacta ® Inclui a região do colo das glândulas bem como o epitélio superficial. Durante a fase lútea, as convoluções glandulares nesta camada são menos proeminentes do que na camada esponjosa. O epitélio superficial não mostra as mesmas variações cíclicas do epitélio glandular.

As alterações cíclicas, induzidas pelos hormônios ovarianos, só se manifestam na camada esponjosa e compacta. Durante o processo da descamação menstrual, a compacta e grande parte da esponjosa são eliminadas e, por isso, estas duas camadas são também chamadas camada funcional. A camada basal não é eliminada garantindo assim, a renovação do endométrio para o próximo ciclo.

A irrigação do endométrio se faz por um sistema vascular característico que é exclusivo deste órgão e fundamental no mecanismo da menstruação. Partindo transversalmente as artérias uterinas que sobem lateralmente o corpo uterino, as artérias arqueadas seguem um trajeto circular e se anastomosam com as artérias homólogas que partem da uterina contralateral. As artérias arqueadas emitem as artérias radiais que atravessam radialmente o miométrio em direção à camada basal do endométrio. Na transição entre o miométrio e a camada basal elas se bifurcam, dando dois (2) tipos distintos de vasos:

a) As artérias retas ou basais que se ramificam nutrindo exclusivamente a camada basal.

Estas arteríolas não sofrem alterações hormonais, mantendo, portanto, uma circulação constante.

b) As artérias espiraladas, são fundamentais no mecanismo da menstruação. Elas atravessam o endométrio e atingem a zona compacta. À medida que o endométrio avança na fase secretora, sob a ação da progesterona, as artérias espiraladas aumentam grandemente o seu comprimento, o que não é acompanhado pelo crescimento do estroma.

No endométrio atuam basicamente os estrogênios e a progesterona, que são hormônios responsáveis pelas modificações cíclicas características desta mucosa, embora androgênios e corticosteróides em determinadas condições também possam alterar a reposta endometrial. É importante ter em mente que o endométrio está sujeito a ações simultâneas de vários hormônios que podem interagir, modificando e as vezes antagonizando uns aos outros.

O número de receptores esteróides é influenciado pelos próprios esteróides endógenos e exógenos. A administração de estradiol provoca uma rápida redução dos receptores citossólicos de estradiol que se transferem para o núcleo como complexos de receptores nucleares de estradiol ativados. Este fenômeno é seguido por um período durante o qual os receptores citossólicos de estradiol são reabastecidos.

Sabemos de larga data que o endométrio é relativamente insensível à progesterona, a menos que previamente exposto à estímulo estrogênico.

No endométrio proliferado entretanto, a progesterona irá provocar intensas modificações, produzindo uma resposta secretora. Esta observação pode ser explicada, de início, admitindo que a ação prévia dos estrogênios estimula a síntese dos receptores de progesterona, portanto dando ao endométrio a capacidade de responder à progesterona. Vários investigadores demonstram que o tratamento pelos estrogênios aumenta a quantidade dos receptores da progesterona (Clark e Peck).

A progesterona por sua vez, irá exercer um efeito no controle do seu próprio receptor, através de um efeito paradoxal provocando um rápido declínio na quantidade do seu recepor.

O endométrio normal é um espelho da função ovariana, respondendo aos níveis flutuantes dos esteróides sexuais de uma maneira bastante precisa. A regularidade com que o endométrio responde aos estímulos ovarianos foi brilhantemente descrito por Noyes e col. e seus parâmetros resistem ao teste do tempo.

A importância do conhecimento das alterações endometriais sincronizadas com a função ovariana, conforme descrito por Noyes e col. ou acrescidas de alguns detalhes por Dallenbach - Helwerg e Gompel e Silverberg, faz-se principalmente no estudo da infertilidade e dos distúrbios funcionais. O material deve ser obtido por biópsia, através de uma cureta delicada tipo Novak ou Randall, e é fundamental que seja retirado da parede anterior ou posterior da região fúndica do útero, pois este é o local que responde mais intensamente aos estímulos hormonais. Este matterial deve ser fixado em formol a 10% ou preferentemente na solução de Booin.

A descrição dos eventos endometriais toma por base um ciclo padrão de 28 dias, com a ovulação ocorrendo no 14º dia conforme a média observada por Fluhmann, Vollman, e outros pesquisadores. O primeiro dia da menstruação é o primeiro dia do ciclo. Na mulher com adequada função ovariana, a fase progestacional que se segue à ovulação dura 14 dias mais ou menos. Segue-se a menstruação que dura aproximadamente 3 dias e logo após a fase de repouso ou proliferativa que dura aproximadamente 11 dias. Quando a duração do ciclo varia, esta variação geralmente se faz à custa da fase proliferativa, pois a fase secretora é mais ou menos constante, somente encurtando, ou prolongando, nos casos de insuficiência lútea ou persistência do corpo lúteo (Síndrome de Halban) respectivamente.

Fase Menstrual

No 1º dia de sangramento, o emdométrio macroscopicamente mostra-se congestionado e hemorrágico. A hemorragia infiltra-se pelo estroma, fragmentando e desprendendo as glândulas microscopicamente, apesar da congestão vascular e focos hemorrágicos, é possível verificar que existem sinais indiretos de ovulação uma vez que as glândulas e o estroma mostrou evidências de estimulação progestacional. Há uma extensa infiltração leucocitária no estroma. Trombos de fibrina são identificados e as glândulas mostram-se com secreção completamente esgotada. No 2º e 3º dias de sangramento, as alterações degenerativas tornam-se mais pronunciadas.

As glândulas são fragmentadas e colabadas. O estroma é condensado e varia em suas propriedades tintoriais. O núcleo torna-se picnótico e a membrana citoplasmática imperceptível. A esta altura há uma desorganização muito intensa da arquitetura e da citologia para poder se dizer que a evolução ocorreu.

Fase Proliferativa ou Pré-Ovulatória

Após 3 ou 4 dias de menstruação, o endométrio indica a regeneração a partir do colo das glândulas da camada basal e das regiões ístmica e cornuais. Evidências sugerem que a regeneração inicia mesmo antes do término da menstruação. Na fase proliferativa, o endométrio cresce rapidamente em resposta aos estrogênios circulantes. Sua espessura aumenta de 1 para 3mm. Na fase inicial, as glândulas são pequenas, tubulares e curtas e num corte transversal aparecem em anéis arredondados.

O epitélio de revestimento é cúbico a colunar e os núcleos ovais e localizados na base ou no centro das células. As mitoses aumentam à medida que se procede a proliferação e são observadas tanto nas glândulas como no estroma. Na fase proliferativa média, as glândulas tornam-se alongadas e um pouco tortuosas. As células de revestimento são colunares, altas e apresentam uma pseudoestratificação dos núcleos. As mitoses continuam em ritmo acelerado. Os núcleos das células em mitose se movem para a luz da glândula e são