Princípios gerais da Endocrinologia

1 - Introdução : Sistema de controle integrativo - Sistema nervoso
Sistema endócrino
2 - Definição de endocrinologia / glândula endócrina / hormônio
3 - Função e interação dos hormônios
4 - Natureza química dos hormônios - peptídicos e protéicos
derivados de aa
Esteróides
5 - Características dos hormônios
6 - Biossíntese, armazenamento e liberação dos hormônios
7 - Circulação no sangue
8 - Regulação da secreção hormonal - Sistema de feedback
Reflexos neuroendócrinos
Ritmos endócrinos
9 - Mecanismos moleculares de ação dos hormônios
10 - Metabolismo dos hormônios - Captação pela célula-alvo
Degradação metabólica
- Proteólise
- Oxidação/Redução
- Hidroxilação
- Descarboxilação
- Metilação
- Glicuronidação
- Sulfatação
Excreção urinária ou biliar

Para que os tecidos dos órgãos especializados funcionem de forma integrada dentro de um organismo, para que resulte uma unidade funcional, é necessário que exista comunicação e integração entre estes vários tecidos e órgãos que são os componentes de um organismo único.
Tecidos e órgãos especializados, p/ que funcionem de forma integrada como componentes de um organismo inteiro, necessitam que as suas funções sejam integradas. É preciso que exista comunicação entre um sistema e outro p/ que o organismo funcione como uma "coisa" única.

SN SE

Órgão ou tecido regulado

As condições p/ que ocorra essa integração é dada pelos seguintes sistemas:
- Sistema nervoso Faz a conexão entre o cérebro e os tecidos periféricos. É um sistema que tem ação rápida. A mensagem que é transmitida é de natureza físico-química pq ela envolve despolarização da membrana, potencial de ação, liberação de neurotransmissor com ação desse NT na sinapse e deflagração de novo pot. de ação

- Sistema endócrino A natureza da mensagem não é mais físico-química. A natureza é química através dos hormônios q/ circulam no sangue ou no meio extra-celular. Eles possuem ação lenta. Os hormônios não atuam tão rápido quanto o pot. de ação deflagrado no sist. Nervoso.

Sistema Nervoso Inércia rápida

Sistema Endócrino Inércia lenta

Esses dois sistemas fazem com q/ todos os tecidos e órgãos atuem de forma única no nosso organismo.
Existe uma relação muito íntima entre esses dois sistemas de controle. Essa relação íntima se dá a nível de hipotálamo e hipófise. O hipotálamo tb secreta hormônio. E esses horm. entram no sangue (sangue da circulação porta hipotálamo-hipofisário) e se diregem à adenohipófise, que tb secreta hormônios.
Entre hipotálamo e hipófise existe uma íntima relação nas funções dos dois. Um regulando o outro. Além do mais, substâncias neurotransmissoras podem se comportar como hormônios. É o caso da adrenalina q/ é liberada pela medula da supra-renal e que tb é um neurotransmissor (NT).
Existe ainda horm. periféricos que podem Ter ação central. Podem modular a ação do NT ou mesmo se comportar como NT. Principalmente se eles são secretados no cérebro.
Existe um outro exemplo de interação entre o sist. nerv. e o sist. endócrino. Lembrem q/ o SNA está muito envolvido com a inervação de glândulas, e não só inerva os vasos sangüíneos da glândula como também as céls. secretoras da glândula. Tem uma função, então de regular a secreção endócrina. Ex: secreção de insulina pelo pâncreas. O SNA influencia a secreção de insulina. Então o sist. nervoso e o sist. endócrino têm intimidade.
Ainda tem algo a acrescentar que será visto mais adiante, é que esse sist. neuroendócrino (hipotálamo-hipófise), já que as secreções de ambos se influenciam, além de existir essa interação entre eles, existe tb a regulação sobre o sist. endócrino e vice-versa com o sist. imune (este assunto será abordado na aula de "stress").
Subst. secretadas pelas céls. do sist. imune (macrófagos) ,como citocinas , podem atuar no sist. neuroendócrino e vice-versa. Existem céls. imune que secretam hormônios. Então observa-se uma interação muito grande podendo ser esse sistema chamado de sistema neuroendócrino imunológico.

Conceito de endocrinologia
Estudo da regulação dos processos fisiológicos através de subst. químicas denominadadas hormônios.

Conceito de glândula endócrina
Glândula cujas céls. produzem secreção, conhecida como hormônio, e este é lançado diretamente na corrente sanguínea.
Uma glândula exócrina o seu produto de secreção é lançado fora do corpo ou em cavidades do corpo.
Existem ainda glândulas com ambas funções, como é o caso do pâncreas. A porção exócrina está relacionada com a digestão e lança seus produtos no duodeno. A porção endócrina está relacionada com o controle da glicemia através da insulina e glucagon.

Definição clássica de hormônio
Subst. produzida por uma gl. endócrina lançado na corrente sanguínea em pequenas quantidades e q/ atua em órgãos distantes excitando-os.

Essa definição clássica já está ficando imprópria pq existem horm. q/ são secretados por céls. que não constituem glândulas. As vezes nem cél. existe. É o q/ acontece com o angiotensinogênio. O Fígado produz o angiotensinogênio q/ circula no sangue. O rim secreta a enzima renina q/ degrada o angiotensinogênio formando angiotensina I. Uma outra enzima transforma a angiotensina I em angiotensina II. Observa-se q/ nesse processo não houve célula. Então, hormônio não é necessariamente aquilo q/ é secretado por uma glândula.
Muitas vezes não é necessário q/ o hormônio caia na corrente sangüínea para ser hormônio. Ele pode atuar ali mesmo onde foi secretado. Isso acontece no pâncreas com a somatostatina.
Um outro ponto q/ torna a definição clássica ultrapassada é q/ os hormônios nem sempre excitam. As vezes eles inibem. Tudo isso mostra o qto a definição clássica está ficando imprópria em função da quantidade de coisas que têm sido descobertas.

Glândulas endócrinas clássicas
- Hipófise - Tireóide - Paratireóide - Adrenal - Gônadas (testículos e ovários) - Placenta ( gl. transitória no sexo feminino ) - Pâncreas

Órgãos endócrinos não clássicos
- Cérebro Principalmente hipotálamo secretando horm. q/ atuam sobre a adenohipófise estimulando ou inibindo sua ação.
- Coração Secreta PAN (peptídeo atrial natriurético)
- Rim Eritropoetina, renina entre outras coisas.
- Fígado e outros órgãos
- Fibroblastos Secreta fatores de crescimento( e não o horm. do crescimento ). Estes fatores influenciam o crescimento e diferenciação, só q/ são produzidos em todos os tecidos e não na adenohipófise como o GH.
- TGI Gastrina, secretina etc.
- Plaquetas
- Macrófagos e linfócitos Citocinas e outros peptídeos
- Vários outros sítios

Vamos ver agoira, de maneira geral, a função e interação dos hormônios.

Manutenção Crescimento e
da homeostase desenvolvimento
( ADH )

Demandas Reprodutoras
Rápidas

- Funções hormonais de cresc. e desenvol. Hormônio do crescimento
- Reprodutoras Hormônios da adenohipófise (LH, FSH), hormônios sexuais das próprias gônadas.
- Manutenção da homeostase Como exemplo temos o ADH q/ atua na manutenção do volume e da concentração de sais no sangue (palavras da professora)
- Funções de demandas rápidas Qdo o organismo está sendo submetido a uma agressão e precisa reagir de forma rápida. Ex: hormônio da supra-renal, os glicocorticóides que são horm anti-stress. Se há uma traumatismo. Uma infecção esses horm são rapidamente produzidos e lançados na corrente sanguínea.
Nessas quatro funções podem ser incluídos praticamente todos os hormônios.
Depois das funções veremos como interagem os hormônios através de um exemplo:

H 1 H 2

Processo
Multihormonal

H 3

Aqui está esquematizado um processo multihormonal, ou seja, depende de vários horm. interagindo. Aqui estão os horm 1 2 e 3. Cada um deles tem suas funções específicas. Mas todos três podem ter uma função q/ é comum p/ um determinado processo. Ex: manutenção da glicemia. Neste esquema podemos considerar o horm. 1 como insulina, que controla a glicemia fazendo com q/ caia o nível de glicose no sangue. A glicose vai do sangue p/ dentro da cél. O horm 2 pode ser o glucagon q/ faz o oposto: tira a glicose da célula, no caso da cél hepática, e joga na circulação. Qdo houver hipoglicemia esse horm vai atuar.
O horm. 3 pode ser a adrenalina q/ tb tem ação hiperglicemiante semelhante ao glucagon.
Eles interagem através de mecanismos próprios p/ uma função única, mas cada um tem suas funções específicas. O glucagon age de um jeito a insulina age de outro.

Antes de passar p/ o próximo item vamos analisar a comunicação célula a célula em organismos pluricelulares.

Endócrino Neuroendócrino Neural

Autócrino
Parácrino Autócrino

Estamos falando de horm integrando vários sistemas, e esses sistemas, no final das contas, são constituídos por céls. Então é uma célula se comunicando com outra cél no nosso organismo. E já que elas se comunicam tem q/ ser através de alguma coisa. E uma dessas coisas são subst. químicas ( hormônio ) .
Agora podem existir algumas diferenças com relação aos tipos de comunicação. Nesse esquema podemos ver a representação da comunicação endócrina, neuroendócrina e neural ( que tb faz a comunicação e integração pelo sistema nervoso ).
Aqui observa-se a circulação sanguínea e a cél alvo onde o horm vai agir ou o sistema neural influir.
Qdo o sist. endócrino, a glândula libera o horm e ele cai na corrente sanguínea p/ depois ir atuar na cél-alvo, se diz q/ essa comunicação é do tipo endócrina, pois a função é endócrina. Muitos horm atuam dessa forma.
Se a comunicação ou função é neuroendócrina ( ex: hipotálamo ) o sistema nervoso é quem secreta, cai na corrente sanguínea ( q/ no caso é o sistema porta hipotálamo-hipofisário ) e depois vai atuar na cél-alvo. O sistema nervoso "entrou na jogada" somente p/ sintetizar o horm.
E depois temos ainda a comunicação neural. Eu tenho o corpo celular, onde se produz o NT ou se for o caso outra subst q/ tb ???? não tem nada q/ entrar no sangue pq esse axônio vai inervar uma célula. E ai se tem uma comunicação puramente neural.
Aqui se vê tb que existe mecanismo parácrino e autócrino. Vamos diferenciar esses termos.
Nessa parte do tecido existem diferentes céls e tb céls q/ são iguais entre si. Qdo a cél é diferente de outra, produz uma subst. com função hormonal e essa subst. vai atuar nessa outra célula diferente dela. Se diz que é uma ação parácrina ou ação local. Ex : no pâncreas as ilhotas de Langerhans são constituídas por diferentes tipos de células. Uma delas produz glucagon, outra produz insulina e ainda outra produz somatostatina. A somatostatina não precisa ir ao sangue p/ atuar sobre a célula q/ produz o glucagon e q/ produz a insulina. Atua aí mesmo se difundindo pelo meio extra-celular. Então a somatostatina está tendo uma ação parácrina ou local.
Outro exemplo de glândulas com subst que atuam de forma parácrina são os testículos e ovários. No testículo, as céls de Leydig q/ produzem testosterona. Essa testosterona pode influenciar as cels germinativas. Produtos das céls germinativas tb podem atuar sobre as céls de Leydig.
A ação ou função autócrina é qdo uma cél que produz o hormônio sofre a influência desse próprio hormônio que secretou. Tanto pode ser a própria célula como uma igual a ela, vizinha a ela.

Vamos falar agora sobre a natureza química dos hormônios.
Existem três divisões :

Peptídicos e protéicos : Hormônios hipotalâmicos, hipófise, pâncreas endócrino.
Derivados de aminoácidos : Horm da tireóide ( T3 e T4 q/ são tirosinas iodadas ), catecolaminas (Adrenalina e noradrenalina )
Esteróides : Horm da córtex adrenal ( glicocorticóides, mineralocorticódes, horm sexuais ) e vitamina D3 (não tenho certeza se ouvi bem )

Pq se separa peptídico e protéico se no final ambas as moléculas são constituídas por aa ?
R- É a questão do número de aa. Os peptídeos são proteínas pequenas ( de 100 aa p/ menos ). As proteínas possuem mais de 100 aa.
Luciana faz uma pergunta q/ não dá p/ ouvir
R - É uma vitamina mas funciona como horm tb, a vit D3. Isso será visto no metabolismo do cálcio. (A professora pergunta se nós nunca ouvimos falar disso em histologia)
Voltando... Aqui está uma proteína q/ geralmente é uma molécula grande. Veremos na parte de biossíntese q/ ela pode ser degradada(quebra da cadeia peptídica) dando peptídeos menores. Como exemplos temos o horm do crescimento que é uma proteína da adenohipófise, o ACTH como um peptídeo e tb a tiroxina como sendo um acoplamento de aa de tirosina.
Os horms esteróides derivam do colesterol ( depois será melhor explicado)
Derivados de aa temos a epinefrina
Tb podemos citar os horms derivados de ácidos graxos (prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos). A professora diz que isso não é objetivo de aula.

Vamos agora abordar as características gerais dos hormônios.

Características : - Pequenas concentrações
- Inércia lenta
- Modificação de funções pré-existentes
- Atuam em órgãos específico, mas podem ter influências sistêmicas.

Os horm se caracterizam por que existem em concentrações diminutas na circulação. Só que qdo se diz que é uma circulação diminuta tem que ser comparando com alguma coisa.
Geralmente eles circulam na faixa de micrograma ( g), nanograma (ng), picograma (pg). Como parâmetro de comparação vamos usar a grama. O miligrama vale 10 -3 da grama, o micrograma vale 10 -6 da grama, o nanograma vale 10 -9 da grama e o picograma vale 10 -12 da grama. Os horms estão na faixa do micro, nano e picograma.
Comparando, por ex, com a concentração de sódio q/ é o soluto mais abundante no plasma é uma relação q/ pode ir p/ 1 milhão ou até 1 bilhão, pois existe muito mais sódio do que moléculas de horms. E mesmo assim o horm atua e é reconhecido pelas céls. Pra q/ ele seja reconhecido tem q/ existir uma molécula q/ o identifique.
Essas moléculas são os receptores celulares. ( Na segunda parte dessa aula será visto como é que os horms interagem com os receptores e o que vai acontecer dentro da cél para que resulte numa ação biológica)
Os horms possuem inércia lenta. Para que o horm possa causar o efeito ele demora, mas não demora só pq circula. Pq geralmente ele precisa ser sintetizado, liberado. Tem que circular e atuar na cél e muitas vezes isso pode implicar síntese de proteínas, mecanismos que envolvem DNA e tudo isso pode levar horas. Não é tão rápido quanto um potencial de ação que dura milissegundos.
Os horms atuam em órgãos específicos. A atuação do horm é específica, mas o resultado de sua ação pode influir sistemicamente.
Os horms não criam funções, eles modificam funções pré-existentes q/ já estão determinadas pelo próprio processo de diferenciação. O q/ o horm faz é acelerar ou retardar determinadas reações, principalmente reações enzimáticas. Mas uma função não é criada por um horm. Ele modula inibindo ou estimulando.

Biossíntese, armazenamento e liberação do hormônio

Qdo se analisa os horms protéicos vemos que a síntese deles não se diferencia da síntese de uma proteína. Então é a mesma síntese de uma proteína. Então é a mesma síntese protéica estudada em bioquímica.
Vcs têm o núcleo com o genoma. Vcs sabem q/ para sintetizar proteína, o gene responsável por aquela síntese tem que ser transcrito através de RNAm e esse RNAm vai p/ o citoplasma e daí p/ o ribossoma. E no ribossoma vai ocorrer a tradução da molécula de RNAm em proteína. Não tem nenhuma característica diferente da síntese protéica normal. A única coisa que caracteriza a síntese de uma proteína que é um horm é que, geralmente, essa proteína é grande qdo recém-sintetizada se comparada ao tamanho dela qdo vai ser liberada pela célula p/ agir no tecido. Essa molécula grande é o pré-pró-hormônio. É sintetizado no RER. A a partir daí ela começa a sofrer modificações químicas. A modificação química que ocorre com maior freqüência é a quebra da cadeia peptídica. Se ocorre a clivagem a molécula vai ficando menor e os pedaços, muitas vezes, não se sabe a função... Alguns possuem função inclusive hormonal. Mas outros não.
Retomando : o fato é que o RER já começa a quebrar e passa p/ o pró-hormônio. Vcs lembram q/ principalmente as proteínas de exportação passam do retículo p/ o golgi. E no golgi ainda vão sofrer o armazenamento em vesículas secretórias e ficam no citoplasma armazenadas como vesículas secretórias.
No golgi já se pode encontrar o horm final, ou seja, já houve a completa clivagem ao chegar ao aparelho de golgi. Significa que as vesículas vão conter o horm. E qdo há necessidade daquele horm pelo organismo, as vesículas se aproximam da membrana plasmática, se fundem com ela e acontece a exocitose com liberação do hormônio p/ o sangue. Então, p/ os horm protéicos e peptídicos o processo funciona assim. P/ síntese, armazenamento (isso é uma forma de armazenar dentro do próprio citoplasma) e liberação.
O que diferencia a síntese de um horm protéico de outro horm protéico é que esse processamento pós-tradução (pq tudo acontece depois q/ a proteína é traduzida) é diferente nas diversas células. Em algumas qdo chega no golgi o horm pode já estar completamente pronto. Em outras pode ser encontrado ainda o pró-hormônio e tb hormônio. A vesícula pode conter horm e pró-horm.
Um exemplo de horm que já chega pronto no golgi é o PTH (horm da paratireóide). A glândula só secreta PTH.
Um exemplo aonde no golgi se encontra horm e pró-horm e na vesícula tb é o caso da insulina. A insulina é liberada como tal e tb como pró-insulina. Não se sabe bem a função da pró-insulina. Deve haver alguma função. O que se sabe é que são liberadas ambas as moléculas e o mais interessante é que parece que são liberadas na forma equimolecular(mesma quantidade).
Resumindo : na biossíntese dos horm protéicos ocorre um processamento pós-tradução da proteína.
Com relação aos horm esteróides é um pouco diferente. Aqui se visualiza uma célula que secreta horm esteróide.
ESQUEMA

LDL

LDL R Lisossomo acetato Mit
LDL
R colesterol

R ésteres de colesterol

gotícula lipídica Hormônios esteróides

Hormônios esteróides

Com as proteínas vimos q/ se partia de uma molécula grande p/ uma menor. Com os horms esteróides se parte de uma molécula pequena p/ uma molécula maior. É o oposto. A molécula pequena é o acetato (2C). E qual é a moléc q/ chega grande a partir do acetato ?
É o colesterol. O colesterol tem 22c.
O colesterol é a molécula mãe dos horms esteróides. É a partir dele q/ os horms esteroidais são sintetizados, através de modificações na moléc. do colesterol. Essas modificações podem ser : Quebra de cadeia ( o equivalente da quebra das lig. peptídicas aqui pode existir só q/ são ligações carbonilas ou carbonílicas. Essa quebra se dá nas cadeias laterais).
Hidroxilação, dupla ligação, oxidação...
Essas são as modificações q/ diferenciam um horm esteróide de outro, mas a moléc. precursora é o colesterol. O colesterol por sua vez é sintetizado a partir do acetato.
Aqui observa-se como a cél pode sintetizar o colesterol a partir do acetato. Mas a maioria das céls utilizam o colesterol pronto q/ vem do fígado lançado na corrente sanguínea. Esse colesterol circula no sangue como lipoproteína de baixa densidade (LDL). Esse complexo é que se liga a um receptor da MP da cél que produz o horm esteróide. Esse conjunto é então internalizado e se funde com uma vesícula lisossomal no interior da célula. Essa vesícula contém enzimas que vão separar o receptor do colesterol. O receptor pode ser reciclado ou pode ser destruído. O colesterol fica disponível p/ a síntese. Esse colesterol vai entrar na mitocôndria onde existe uma enzima chave q/ vai transformá-lo em seus produtos. Acontecem uma série de reações enzimáticas que se completam com o retículo endoplasmático(no esquema ñ está demonstrado). Depois volta p/ a própria mitocôndria e finalmente sai o horm final(testosterona, estradiol, cortisol ou aldosterona).
Só q/ esse horm a medida q/ é sintetizado e vai se acumulando, a concentração dentro da cél vai aumentando. Por gradiente de difusão esse horm sai da célula. Ele não se armazena em vesículas como os protéicos. Eles saem por gradiente de difusão, mas não somente por isso. Os horm esteroidais são de natureza lipofílica. Significa q/ atravessam a membrana das céls com facilidade. Então horm esteróide não se armazena dentro da cél. É produzido e liberado por difusão.
Daniela pergunta : Qual seria o papel do ret. Endo. ?
R - Seria p/ completar a cadeia de biossíntese. Começa o colesterol entrando na mitocôndria. Se formam alguns produtos. Esses produtos saem e vão ao REL. Daí se sintetizam novos produtos q/ entram de novo na mitocôndria. (Agora houve um pequeno trecho impossível de entender)
Se o colesterol não é utilizado p/ síntese, ele pode se armazenar na forma de gotículas, como ésteres de colesterol.
Circulação no sangue