1) Anatomia Funcional - Folículo tireoideano
2) Biossíntese da T3 e T4 - captação do I-
- oxidação do I- a Io
- organificação do Io -> MIT e DIT
- acoplamento das iodotirosinas -> T3 e T4
3) Armazenamento, liberação e circulação do T3 e T4
4) Ações hormonais
5) Metabolismo do T4 e T3
6) Regulação da função tireóides - TSA
- feed back (-) de T4 e T3
- autorregulação pelo iodo
- nervos
1. Anatomia Funcional (Folículo Tireoidiano)
A tireóide é uma glândula que, como todos sabem, está localizada em frente à
cartilagem tireoidea. Ela apresenta uma forma de borboleta e é composta por dois lobos
lateralizados, unidos por um istmo de parênquima glandular.
A nível microscópico, percebemos que esses lobos são constituídos basicamente por
estruturas celulares esféricas, denominadas folículos tireoideanos, e por células que
não fazem parte desses folículos, estando situadas entre eles, chamadas células
parafoliculares (ou células C). Estes folículos tireoideanos são formados por uma
única camada de células foliculares que delimitam uma cavidade central cujo interior
está preenchido por um colóide.
OBS - O principal constituinte desse colóide é a tiroglobulina (TG), uma proteína
sintetizada pelas células foliculares que serve como substrato para a síntese dos
hormônios tireoideanos.
Na realidade, essas células foliculares formam um epitélio cuboidal que apresenta duas
membranas, uma com vilosidades, ou seja, pregueada e que olha para o colóide, chamada
membrana luminal, e outra que olha para o parênquima glandular, chamada membrana basal.
É no interior dessas células foliculares que ocorre a síntese dos hormônios
tireoideanos triiodotironina (T3) e tiroxina (T4), enquanto as células parafoliculares se
encarregam da síntese da calcitonina, um hormônio que estudaremos depois, juntamente com
a paratireoide, pois está envolvido com o metabolismo do cálcio.
Então, podemos até dizer que o folículo tireoideano é, na realidade, a unidade
anatômico-funcional tireoideana.
2. Biossíntese de T3 e T4
· Captação do I-
· Oxidação do I- a Io
· Organificação do Io _> MIT e DIT
· Acoplamento das ioditirosinas -> T3 e T4
O processo de biossíntese dos hormônios tireoidianos envolve algumas etapas:
1. Captação do iodeto da circulação para o interior das células foliculares;
2. Oxidação o iodeto a iodo elementar, altamente reativo, por ação da enzima
peroxidase;
3. Organificação do iodo, que é o processo de iodação (adição de iodo) dos
resíduos de tirosina, constituintes da molécula de TIROGLOBULINA (TG), para formarem as
iodotirosinas, ou seja, os monoiodotirosina (MIT) e as diiodotirosina (DIT);
4. Acoplamento, ligação, das iodotirosinas para formarem as iodotironinas (T3 e T4).
OBS - Deve-se salientar que esses radicais de tirosina, aceptores dos átomos de iodo,
não estão livres; eles fazem parte da estrutura primária da molécula de TG. Portanto,
também as moléculas de MIT, DIT, T3, T4 formadas continuam ligadas estruturalmente a TG.
Na realidade, nossas fontes de iodo são os alimentos. No trato digestivo, o iodo é
reduzido a iodeto para ser, em seguida, absorvido através do intestino delgado, ganhar a
circulação e ser distribuído. Como o parênquima tireoideano é ricamente
vascularizado, as células foliculares captam o iodeto com relativa facilidade através de
um processo de transporte ativo que, de alguma forma, está acoplado com a ATPase da
membrana que troca Na+ por k+.
Uma vez captados, os iodetos, agora no interior das células foliculares, serão
rapidamente oxidados e ligados aos resíduos de tirosina da TG, por ação da peroxidase.
Essa enzima oxida simultaneamente o iodeto e o radical tirosil na TG, unindo-os por meio
de uma ligação covalente. A esse processo mediado pela peroxidase damos o nome de
organificação do iodo, que nada mais é do que a iodação da tirosina do TG, para
formação das iodotirosinas:
Como se vê, a tirosina tem dois sítios que podem ser oxidados para receberem um átomo
de iodo. Dependendo dos sítios oxidados, podem-se formar MIT ou DIT.
OBS - Estas iodotirosinas não têm ação hormonal, funcionam apenas como intermediários
na formação das iodotironinas T3 e T4.
Posteriormente, com a organização da molécula de TG em sua estrutura secundária
helicoidal, estes resíduos de iodotirosinas recém produzidos ao longo da TG
posicionam-se próximos uns dos outros. Isso facilita a ação enzimática novamente da
peroxidase, que agora promove a ligação, ou seja, o acoplamento de duas iodotirosinas
para formar uma iodotironina. Dependendo, logicamente, das iodotirosinas acopladas,
poderemos Ter tipos diferentes de iodotironinas formadas:
Além, é claro, dessas iodotironinas hormonalmente funcionais (T3 e T4) também podem ser
formadas outras iodotironinas inativas como o T3 reverso (3.3'.5'-T3)
OBS: É importante compreendermos que uma molécula de TG contém aproximadamente 110
resíduos de tirosina. Entretanto, apenas uma fração deles estão espacialmente
disponíveis para sofrerem iodação e participarem da síntese de T3 e T4. O restante
está localizado em sítios inacessíveis à peroxiase.
OBS: As vesículas do complexo de golgi que estão transportando a molécula de TG para o
colóide contêm moléculas de peroxidase inseridas em sua membrana. Então, com a fusão
dessas vesículas com a membrana apical há a transferência dessa enzimas para ela. É
por isso que verificamos que o processo de iodação dos resíduos de tirosina da TG
ocorre efetivamente na borda apical da célula folicular, provavelmente durante a fusão
da vesícula com a membrana apical.
OBS: Nem todos os resíduos de tirosina da TG passaram por todos os estágios da
biossíntese de T3 e T4. Alguns pararam na formação do MIT e DIT sem acoplarem-se.
Outros nem sofrem iodação. É por isso que, no final do processo, a TG presente no
colóide do folículo tireoideano contém, além dos resíduos de tirosina não-iodados,
em média uma variedade de 6DIT, 7MIT e não mais do que 1T4. O T3 só é formado em um
terço das moléculas de TG.
Bem, como constatamos, para que o processo de biossíntese dos hormônios tireoideanos
ocorra normalmente, é necessário um suprimento adequado de tirosina (aminoácido
essencial) e Iodo, que como não são sintetizados pelo nosso organismo precisam ser
obtidos através da alimentação diária. Uma deficiência nessa aquisição de iodo pode
levar a um mal funcionamento tireoideano que se manifesta clinicamente em forma de BÓCIO.
Para se evitar isso, deve-se consumir alimentos ricos em Iodo, como o sal de cozinha, os
frutos do mar, derivados do leite, pão....
E após a metabolização periférica desses hormônios tireoideanos o que acontece com o
Iodo? No chamado Balanço do Iodo (relação da quantidade adquirida pela eliminada)
verificamos que a maior parte do iodo é eliminada pela urina, mas uma outra parte também
é eliminada através da bile com as fezes.
1. Armazenamento, liberação e circulação do T3 e T4.
Fica fácil compreender que esses hormônios tireoideanos ficam armazenados nas moléculas
de TG, presentes no colóide dos folículos tireoideanos, até o momento que o organismo
necessita de suas ações do nível dos tecidos.
Quando ocorre essa necessidade, tem que haver todo um processo inverso de retirada desses
hormônios do colóide para a circulação, caracterizando a secreção hormonal
tireoideana.
E como ocorre esse processo inverso? Com a estimulação da tireóide pelo TSH
(tireotrofina), vai iniciar-se nas microvilosidades da membrana apical (membrana luminal)
das células foliculares um processo de reabsorção de gotículas de colóide, que
contêm TGs, é claro. Quando ocorre esse processo endocítico, essas gotículas ficam
armazenadas em vacúolos intracelulares esperando a ação dos lisossomos. Após a ação
digestiva dos lisossomos sobre os vacúolos contendo colóide, as TGs que lá estavam
presentes sofrem uma degradação completa, tendo como resultado a liberação do T4 e do
T3 para o citosol (também há liberação de tirosina, outros aminoácidos, MIT, DIT, T2,
T3 reverso para o citosol, mas isso não nos interessa), que se difundem livremente para a
circulação. Isso caracteriza a secreção hormonal da tireóide.
OBS - Como vimos, além do T3 e T4 liberados para o citosol, também há liberação de
MIT e DIT ( que não sofreram o processo de acoplamento para formação de iodotironinas).
Essas iodotirosinas podem sofrer uma ação enzimática de desiodação, resultando em
tirosina e iodo que podem ser reutilizados em um novo processo de biossíntese de T3 e T4.
OBS: Alguns poucos MIT, DIT liberados no citosol também podem, a semelhança do T3 e T4,
se difundirem para a circulação. Mas ainda não se conhece nenhum papel fisiológico
para eles na circulação.
Com a secreção hormonal tireoideana, o T3 e o T4 foram liberados na circulação.
Entretanto, é importante que nós saibamos que essas iodotironinas têm características
lipossolúveis e, por isso, têm dificuldade de se solubilizarem no plasma. É por isso
que tanto o T3 quanto o T4 necessitam ser transportados no sangue ligados a proteínas
plasmáticas que funcionam como verdadeiras transportadoras desses hormônios. Na
realidade, esses hormônios circulam sob duas formas: ligada às proteínas
transportadoras (99.975%) e livre (0.025%). Se bem que é verdade que o T3 se encontra
numa fração livre um pouco maior que o T4.
E quais são essas proteínas plasmáticas que transportam os hormônios tireoideanos? TBG
(Globulina Ligadora de Tiroxina), TBPA (pré-albumina ligadora de tiroxina) e a albumina.
Onde nós temos:
· TBG ( 80% do T4 e 38% do T3)
· TBPA (15% do T4 e 27% do T3)
· Albumina ( 5% do T4 e 35% do T3)
OBS: Apesar de a fração livre desses hormônios ser bastante pequena, é ela que é
responsável pelo impacto biológico dos hormônios circulantes nos tecidos-alvo. Como a
fração ligada às proteínas e a fração livre devem estar em equilíbrio, a fração
ligada funciona como um reservatório hormonal imediato que a todo momento supre a
fração livre à medida que esta vai sendo consumida pelos tecidos.
Antes de falarmos das ações hormonais do T3 e do T4, é conveniente que façamos algumas
considerações a respeito destes na circulação.
Como vimos anteriormente, no processo de biossíntese dos hormônios tireoideanos se
produz muito mais T4 do que T3. E isso se dá por que motivo? O T3 é menos importante que
o T4? Não, muito pelo contrário, ele inclusive é mais potente do ponto de vista
biológico do que o T4. O fato é que a maior parte, cerca de 80%, do T3 presente no
sangue tem origem extratireoideana a partir da metabolização periférica do T4, enquanto
uma menor parte, cerca de 20%, do T3 provém da tireóide. Isso se choca com a realidade
do T4, cujos 100% presentes no sangue têm origem da tireóide.
Por esse fato, muitos pesquisadores consideram que o T4 é, na realidade, um
pró-hormônio e o T3 é o hormônio ativo. Mas, hoje já se sabe que existem tanto
receptores específicos para o T4 quanto para o T3. Logo, ambos são hormonalmente ativos.
1. Ações Hormonais
Os hormônios tireoideanos são considerados como sendo metabólicos por excelência, uma
vez que seus efeitos são, de uma maneira geral, basicamente metabólicos. Como assim
efeitos metabólicos? São efeitos que vão influenciar o processo de síntese e
degradação dos substratos energéticos, no consumo de oxigênio e na produção de
energia e calor.
Entretanto, é muito difícil se definir as ações específicas do T3 e do T4 sobre seus
tecidos-alvo, tendo em vista que essas ações vão depender do tecido analisado e, muitas
vezes, da própria dose considerada (ou seja, concentrações desses hormônios em um
determinado nível, produz um efeito; se se aumentar esse nível, o efeito pode ser
oposto. - é o que se chama de resposta bifásica). Às vezes, inclusive, esse efeito vai
depender da idade do indivíduo (numa determinada idade pode-se Ter um efeito, em outras
idades pode-se Ter um efeito oposto). Mesmo assim, vamos analisar, mais profundamente, os
efeitos desses hormônios tireoideanos.
· Efeitos no Metabolismo Basal - Esses hormônios tireoideanos aumentam a taxa de
metabolismo basal do organismo, o que significa um aumento do consumo de oxigênio e da
calorigênese, isto é, da produção de calor no organismo (exceto na hipófise, no
cérebro, nos testículos e no baço). Isso faz com que esses hormônios sejam muito
importantes na manutenção da temperatura corporal. Inclusive, indivíduos com
hipotireoidismo podem apresentar hipotermia grave e ficarem debilitados em ambientes não
aquecidos.
· Efeitos no metabolismo intermediário - Esse metabolismo intermediário é aquele que
envolve os substratos energéticos (carboidratos, lipídeos e proteínas). É aqui que
verificamos o chamdo efeito bifásico, acima citado, ou seja, quando os hormônios
tireoideanos estão em concentrações baixas, eles favorecem o processo anabólico desses
três substratos e quando estão em concentrações elevadas, eles favorecem o processo
catabólico dos mesmos.
OBS - Na realidade, os efeitos dos hormônios tireoideanos sobre o metabolismo dos
lipídeos, carboidratos e proteínas é bastante interessante. Vamos ver que, em
condições normais, esses hormônios estimulam simultaneamente tanto em um sentido quanto
em outro. Por exemplo, esses hormônios estimulam a lipogênese no fígado, tecido adiposo
e glândulas mamárias, entretanto é também igualmente eficiente na promoção da
lipólise nestes mesmo tecidos. Já no caso dos carboidratos, percebemos que esses
hormônios estimula a absorção intestinal dos carboidratos, além de estimular a
neoglicogênese hepática, no sentido de aumentar os níveis plasmáticos de carboidratos,
porém, por outro lado, provavelmente por estimular a secreção de insulina e a
utilização da glicose por parte das células, esses hormônios também agem no sentido
de baixar os níveis plasmáticos de carboidratos. Nas proteínas, a mesma coisa, tanto a
síntese quanto o catabolismo são estimulados. E qual o intuito fundamental disto? É o
de produzir ciclos metabólicos, em que quantidades substanciais de energia são gastos na
síntese e oxidação cíclica desses substratos energéticos, promovendo, assim, um
aumento no consumo energético do organismo.
· Efeito simpaticomimético - Como o próprio nome sugere, é um efeito que se assemelha
à atuação do S.N. simpático, ou seja, os hormônios tireoideanos têm efeitos
similares ao da ativação do S.N. simpático. No sistema cardiovascular, por exemplo,
vamos verificar que esses hormônios vão produzir vasodilatação, como consequência do
aumento da calorigênese decorrente do aumento do metabolismo tecidual. E a essa
vasodilatação segue-se uma diminuição da resistência periférica total. Além desse
efeito indireto, percebemos que esses hormônios também aumentam a freqüência cardíaca
e a força de contração do coração, por aumentarem a sensibilidade do miocárdio às
catecolaminas, em virtude do aumento do número de receptores Beta-adrenérgicos. A esse
efeito segue-se um aumento do volume sistólico, do débito cardáco e da pressão
arterial.
· Efeitos sobre o crescimento e desenvolvimento - Para haver o crescimento normal de uma
criança é necessário não só a presença do hormônio do crescimento, mas também do
T3 e do T4. Esses hormônios tireoideanos atuam otmizando a atuação do hormônio do
crescimento, já que estimulam a produção desse hormônio a nível gênico e atuam
sinergicamente com ele a nível tecidual, por estimularem a síntese dos receptores
específicos para esse hormônio do crescimento. Por outro lado, percebemos que esses
hormônios tireoideanos também são importantes no processo de desenvolvimento e
diferenciação tecidual. Isso se vê perfeitamente no tecido nervoso, já que esses
hormônios são de fundamental importância para a formação de todos os circuitos
dendríticos e axonais, enfim, para a arborização neural. Com isso, é fácil
compreender o porquê de algumas crianças que nascem com deficiência hormonal
tireoideana apresentarem retardo mental. Quando essa deficiência tireoideana é profunda,
a criança nasce com um quadro generalizado de deficiência mental, deficiência no
crescimento e inúmeros outros sinais. A essa síndrome dá-se o nome de cretinismo.
· Efeitos em sistemas específicos - No sistema digestivo, observamos uma modificação,
pela atuação dos hormônios tireoideanso, no que diz respeito à motilidade. O excesso
desses hormônios, portanto, estimulam a motilidade intestinal. É por isso que há uma
tendência dos pacientes a apresentarem diarréia quando estão hipertireóideos. Também
o sistema reprodutor sofre uma influência pela ação desses hormônios. É observado que
tanto o aumento quanto a diminuição das taxas desses hormônios promovem distúrbios no
eixo hipotálamo - hipófise-gônada. Isso é muito mais observado no sexo feminino e leva
a alterações do ciclo menstrual dessas mulheres (muitas, inclusive, apresentam
amenorréia e, consequentemente, dificuldade de engravidar).
OBS - É interessante observar que as doenças da tireóide são bastantes relacionadas ao
sexo. Por exemplo, é muito mais provável o surgimento de casos de bócio (hipertrofia da
glândula tireóide decorrente de um mal funcionamento desta, em virtude de um excesso de
estimulação pelo TSH ou pela própria carência do iodo, por exemplo) em mulheres.
1. Metabolismo do T4 e do T3
Depois que o hormônio desempenha seu papel fisiológico sobre seus tecidos-alvo ele vai
sofrer um processo de metabolização. O principal proceso de metabollização dos
hormônios tireoideanos é a desiodinação. Essa disiodinação é um processo de
redução, catalizado por um complexo de enzimas chamadas monodesiodases, no qual o iodo
é substituído por um átomo de hidrogênio. Essas desiodases estão presentes
virtualmente em todos os tecidos do organismo.
Como podemos observar, quando falamos em metabolização não estamos falando
necessariamente em desativação. No processo de desiodação do T4, podemos produzir um
produto mais ativo do que o próprio T4, o T3 (este tem cerca de dez a quinze vezes mais
afinidade pelos receptores nucleares do que o T4).
Também podemos observar que, dependendo da posição de retirada do iodo, podemos
produzir vários compostos diferentes. E, para mediar todos esses processos de retirada de
iodo, nós temos basicamente dois tipos de monodesiodases: a 5'-Desiodase (5'-D), que
retira preferencialmente o iodo da posição 5 do anel fenólico externo; e a 5-Desiodase
(5-D), que retira preferencialmente o iodo da posição 5 do anel fenólico interno.
Então, partindo-se inicialmente do T4, dependendo da enzima desiodinadora ativada,
podemos obter tanto o T3 quanto o T3 reverso (5'D -> T3, 5-D -> T3r). Como o T3r
não promove nenhum efeito metabólico perceptível e o T3 é o hormônio altamente ativo,
dizemos que a 5'-D promove a ativação dos hormônios tireoideanos e a 5'-D promove a
inativação destes. E é em virtude do balanceamento desse processo de
ativação-inativação, de acordo com as necessidades do organismo, que esse complexo
enzimático de monodesiodases exerce um controle adequado sobre o impacto biológico dos
hormônios tireoideanos sobre os tecidos-alvo.
A taxa de ativação do T4, ou seja, de conversão do T4 a T3 pode ser descretamente
estimulado pelo próprio hormônio tireoideano e também pelo aumento da ingestão
calórica. Este mesmo processo pode, por outro lado, ser deprimido por várias situações
que diminuem a atividade das 5'-D: jenjum, doenças sistêmicas, estresse, hipotiriodismo
e algumas drogas específicas.
OBS - Essas situações que diminuem a atividade da 5'-D, levando a um aumento relativo do
T3r, é o que chamamos de síndrome do T3 baixo. Este processo visa poupar o organismo que
está debilitado. É uma compensação do organismo e não uma deficiência tireoideana
OBS - As 5'-D estão presentes em virtualmente todos os tecidos do nosso organismo, mas
têm maior atividade específica no fígado, rins e musculatura esquelética.
Como vimos, o principal processo de metabolização dos hormônios tireoidianos é a
desiodinação. Este processo, entretanto, não é o único. Os hormônios tireoideanos
também podem ser metabolizados em menor escala produzindo ácidos acéticos
(triiodotironina -> triiodotiroacético, tetraiodotironina ->
tetraiodotiroacético). Esse processo ocorre quando se metaboliza o resíduo de alanina
das iodotironinas.
2. Regulação da função tireóidea
"Essa parte da aula ficou nos dez primeiros minutos de uma segunda fita. Essa fita
ficou comigo, mas, infelizmente, não consegui achá-la para transcrevê-la. Não foi
relaxamento, e sim, desatenção, pois quem tem bom-senso e estudou por esta aula gravada
percebeu que não se tratou apenas de uma transcrição literal e sim de uma pesquisa mais
aprofundada. Estudem este tópico por qualquer livro e tenham boa sorte.