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Estrutura e Fisiologia da Sinapse

 

 

1) a) A figura A esquematiza uma junção neuromuscular. Descreva e explique detalhadamente seu funcionamento desde a chegada do potencial de ação ao terminal pré-sináptico até a geração do potencial pós-sináptico excitatório.

 

Nas proximidades da fibra de um músculo estriado esquelético, a fibra nervosa motora mielinizada se ramifica, para formar uma complicada estrutura chamada placa terminal, que apresenta uma aderência firme com a fibra muscular e repousa toda na parte externa da sua membrana. Na extremidade das terminações das fibras nervosas na placa terminal estão as chamadas expansões terminais nas depressões sinápticas.

A invaginação da membrana é chamada goteira sináptica e o espaço entre os pés terminais e a membrana, fenda sináptica, a qual fica cheia de líquido extracelular. Na base da goteira há numerosas dobras da membrana muscular, que aumentam muito a superfície onde pode agir o mediador sináptico. Nas expansões terminais há numerosas mitocôndrias, encarregadas provavelmente da secreção do mediador acetilcolina, armazenado em vesículas. Em torno da margem da goteira há grandes agregados da enzima colinesterase, capaz de destruir a acetilcolina.

Quando o impulso nervoso atinge a junção neuromuscular, algumas vesículas de acetilcolina são liberadas pelas expansões terminais na fenda sináptica. Acredita-se que o impulso nervoso cause a movimentação dos íons cálcio, do líquido extracelular para as membranas das expansões terminais e que estes íons por sua vez provoquem a ruptura das vesículas, e o mediador é então liberado para excitar a fibra muscular.

Dentro de dois milissegundos depois da liberação da acetilcolina, ela se difunde para fora da goteira sináptica e deixa de agir sobre a membrana da fibra muscular. A colinesterase, acumulada em torno das bordas da goteira, começa logo a destruir a acetilcolina, e esta destruição talvez seja completa, em mais alguns milésimos de segundo. O pequeno período de tempo durante o qual a acetilcolina fica em contato com a membrana da fibra muscular - cerca de dois milissegundos - costuma ser suficiente para ativar esta fibra e sua rápida remoção evita a reexcitação, depois que a fibra se recupera do primeiro potencial de ação.

Apesar de permanecer apenas durante uma fração mínima de segundo entre a placa terminal e a membrana da fibra muscular, a acetilcolina age sobre esta membrana o suficiente para torná-la muito permeável aos íons de sódio, o que permite o rápido influxo de sódio. Daí resulta uma elevação do potencial de membrana de alguns milivolts, criando o chamado potencial de placa, análogo ao potencial pós-sináptico, que inicia a excitação do neurônio.

 

 

b) Observando a figura B, explique as alterações morfofuncionais encontradas na miastenia gravis. Por quê o tratamento é feito com anticolinesterásicos? Explique também os resultados obtidos na experiência apresentada na figura C.

 

A miastenia gravis é uma doença que se caracteriza por uma diminuição da resposta do músculo a estímulos repetitivos. Pode ser de dois tipos básicos: um que tem causa autoimune e outro, não. Quando a miastenia é causada por ataque autoimune, sugere-se que uma inflamação no timo causada por vírus ou bactéria com cadeia polipeptídica semelhante à alguma subunidade das seis que compõem os conexons ou com capacidade de imitar esses conexons seria a causa da reação autoimune. Assim, quando o indivíduo é infectado por esse microorganismo, ele produz anticorpos que vão atacar também o receptor de acetilcolina. Havendo perda dos receptores de acetilcolina, menor será a quantidade de canais iônicos na membrana pós-sináptica que responderá ao estímulo para gerar um potencial da célula pós-sináptica. Quando a miastenia não tem causa autoimune, várias coisas podem estar ocorrendo: pode haver um defeito na liberação de acetilcolina pelo neurônio pré-sináptico, incapacidade dos receptores de acetilcolina de responder à acetilcolina, número reduzido de receptores de acetilcolina na membrana pós-sináptica ou falta de acetilcolinesterase. No caso da falta de acetilcolinesterase, não há hidrólise de acetilcolina e a resposta da fibra muscular torna-se prolongada, impedindo que ela reaja a estímulos repetitivos mas não perde a capacidade de responder repetitivamente a um estímulo único. No caso de incapacidade ou deficiência dos receptores de acetilcolina, pode haver um retardamento do período que o canal leva no estado aberto. Assim, ocorre uma resposta prolongada (mesmo na presença de acetilcolinesterase). Esta deficiência pode surgir quando a transição de canais retardados para rápidos é impedida.

As alterações morfológicas encontradas na miastenia são redução da depressão (junctional fold), a fenda sináptica é aumentada e há redução do número de receptores de aceticolina ativos. Estas alterações morfológicas aumentam a difusão de aceticolina para fora da fenda sináptica, reduzindo a probabilidade deste interagir com os poucos receptores de aceticolina restantes. Assim, a amplitude do potencial de placa terminal é reduzido para bem próximo do limiar.

O tratamento é feito com colinesterásicos para que aumente-se a quantidade de aceticolina na fenda sináptica (já que este colinesterásico é responsável pela hidrólise de aceticolina). Assim, a probabilidade de o neurotransmissor interagir com os receptores aumenta.

Na experiência da figura C, percebemos que a amplitude do potencial de placa terminal é suficiente para ultrapassar o limiar de liberação de transmissores na junção neuromuscular normal. E assim a amplitude do potencial de ação total das fibras musculares inervadas á constante e não varia.

Já na junção miastênica, a quantidade de aceticolina que se liga aos receptores não é suficiente para induzir um potencial excitatório de placa terminal com amplitude ideal para que a diferença entre esta amplitude e o limiar de potencial de ação na placa terminal (-45mV) seja bastante grande. Podemos perceber na figura B-1 que existem amplitudes até que não atingem o limiar de geração de potencial de ação na fibra muscular, não havendo sequer um fator de segurança (diferença entre a amplitude e o limiar). Estas amplitudes abaixo do limiar são geradas por junções únicas, separadas porque o número de receptores de aceticolina nesta região se reduz mais ainda.

 

 

2) a) Explique a importância das sinapses inibitórias.

 

A sinapse inibitória é importante porque permite que efetores diferentes reajam de maneiras diversas em relação a um mesmo estímulo. Ela pode ser melhor entendida se usarmos um par de músculos antagonistas como exemplo. Neste caso, a sinapse inibitória impede que os músculos antagonistas se contraiam ao mesmo tempo. Para isso, o impulso nervoso deve agir de maneira diferente em cada um deles, promovendo a contração de um e o relaxamento do outro. Caso contrário, o movimento não poderá ocorrer. A sinapse inibitória ocorre através da hiperpolarização da membrana dos neurônios aferentes dos músculos antagonistas. A hiperpolarização impede a transmissão do potencial de ação. Desse modo, o músculo antagonista não sogre contrações.

 

 

b) Descreva como as sinapses GABAérgicas produzem potenciais pós-sinápticos inibitórios nos motoneurônios.

 

O ácido gama-aminobutírico (GABA) é um dos principais transmissores inibitórios no cérebro e medula espinhal. Ele age em dois receptores: GABAA e GABAB. O receptor GABAA é ionotrópico e controla o canal de Cl-. O GABAB é metabotrópico e ativa uma cascata que age como segundo mensageiro, ativando canais de K+.

Quando o GABA se liga a um receptor GABAA, os canais de Cl- se abrem e ocorre um influxo de cargas negativas (íons Cl-). Quando ele se liga ao receptor GABAB, os canais de K+ se abrem e ocorre um efluxo de cargas positivas (íons K+). Os dois efeitos combinados resultam no que chamamos de hiperpolarização, pois o potencial de repouso do neurônio pula de -65mV para -70mV, aumentando o limiar de excitação e impedindo a propagação do potencial de ação.

 

 

c) Explique como os benzodiazepínicos potencializam o efeito do GABA.

 

Os canais ativados por GABAA possuem pelo menos três domínios funcionais: a, b e g. O GABA se liga aos três domínios, embora tenha maior afinidade pelo domínio a. Os benzodiazepínicos se ligam apenas à subunidade a e os barbituratos ligam-se às subunidades a e g. Percebe-se que os três sítios são independentes, embora a ligação de um deles facilite a ligação dos outros dois. Essas substâncias potencializam os efeitos do GABA porque permitem que menores concentrações desse neurotransmissor abram os canais de Cl- , aumentando a corrente desse íon.

 

 

3) a)

 

A ligação de um neurotransmissor a um receptor ligado a proteínas ligadas à GTP leva à estimulação de enzimas que produzem mensageiros secundários como a adenilato ciclase, que produz AMP cíclico. Este AMP cíclico vai ativar proteínas quinases como a serina-treonina proteína quinase. Estas proteínas quinases fosforilam os canais iônicos que estão sempre separados do receptor no caso de receptores metabotrópicos (aqueles que utilizam mensageiros secundários para a abertura ou fechamento dos canais iônicos). Neste caso, a fosforilação causou fechamento do canal de potássio, levando a uma diminuição da polaridade da membrana.

 

 

b)

 

A PLA2 é um receptor que media a liberação do ácido aracidônico através da hidrólise de fosfoinositol na membrana plasmática. A PLA2 pode ser inibida por alquilação com o 4-bromofenacil bromido. Este ácido aracidônico pode ser metabolizado de várias maneiras, dentre as quais pela 12- e 5-lipoxigenase, gerando metabólitos ativos e pela ciclo-oxigenase, gerando prostaglandinas e tromboscanos. As lipoxigenases são inibidas por ácido nordihidroguaiarético e a ciclo-oxigenase pela indometacina e outras drogas anti-inflamatórias.

 

 

c)

 

O processo é idêntico ao da fosforilação, já visto na letra A. Há fosforilação para produzir um potencial sináptico que modifica a excitabilidade do neurônio por um período de minutos. Com a repetição do estímulo e ativação da proteína quinase dependente de AMP cíclico, o transmissor acaba fosforilando proteínas regulatórias de transcrição que ativam expressão gênica. Com isso, a expressão gênica produz uma proteína que modifica o canal. Este provoca um fechamento total do canal e mudanças na excitabilidade do neurônio que dura dias ou semanas.

 

 

4)

 

A comunicação sináptica pode ocorrer no corpo celular do neurônio, nos dendritos ou axônio. Os nomes dos vários tipos de sinapses (axossomática, axodendrítica e axoaxônica) identificam a região de contato das extremidades pré e pós sinápticas (a pré sináptica vem antes).

A sinapse no corpo celular é quase sempre inibitória: A despolarização produzida por uma corrente excitatória de um dendrito, precisa passar através do corpo celular à medida em que se move na direção do segmento inicial do axônio. Ações inibitórias no corpo celular abrem os canais de cloreto, aumentando então a condutância desse íon e reduzindo a maior parte da despolarização produzida pelo espalhamento da corrente excitatória. Ações inibitórias numa parte remota do dendrito são muito menos eficazes em desviar as ações excitatórias.

A sinapse na espinha dendrítica são quase sempre excitatórias: No SNC, os neurônios possuem dendritos muito ramificados e especializados. Há um ramo dendrítico chamado espinha, onde há vários receptores. A densidade pós-sináptica é rica em íons cálcio/ proteína quinase calmodulina dependente. Essa quinase pode ser ativada seletivamente através de íons cálcio.

As sinapses nos terminais dos axônios são quase sempre modulatórias: Essas sinapses não têm efeito direto na zona de ocorrência do potencial. Afetam a atividade do neurônio pós-sináptico controlando a quantidade de transmissor lançada em seus terminais.

 

 

5) a)

 

Quando um neurônio é lesado, o corpo celular cujo axônio sofre lesão mostra as seguintes alterações: cromatólise, isto é, dissolução dos corpúsculos de Nissl e conseqüente diminuição da basofilia citoplasmática; aumento do volume do pericário; deslocamento do núcleo para a periferia do pericário. No axônio, o segmento proximal, por manter contato com o pericário, que é o centro trófico, freqüentemente é regenerado, enquanto o segmento distal degenera totalmente e acaba por ser reabsorvido, e ocorre fragmentação da mielina, que é logo fagocitada por macrófagos. Devido à falta de uso, a fibra muscular estriada se atrofia.

Quando um neurônio fica completamente privado de impulsos nervosos, pela destruição do outro, sofre a chamada degeneração transneuronal.

A proliferação das células de Scwann dá origem a um cilindro, através do qual os axônios em processo de regeneração penetram. A velocidade de crescimento dessas estruturas fica entre 0,5 e 3,0 mm por dia.

Quando a regeneração é bem sucedida, a fibra muscular volta ao seu tamanho normal, mas quando o axônio não encontra um cilindro de células de Schwann, seu crescimento é desordenado, formando muitas vezes os chamados "neuromas de amputação".

Os espaços deixados pelas células e fibras nervosas do sistema nervoso central destruído por acidente ou doença são preenchidos por células da glia.

 

 

b)

 

A extremidade do coto proximal começa a crescer, e emite numerosos brotamentos na direção do tecido matricial e dos "tubos" formados pelas células de Scwann do coto distal. Os numerosos brotamentos tornam mais provável que o axônio em regeneração penetre nos tubos de células de Scwann, podendo assim alcançar o órgão efetor. Caso a fibra não alcance o órgão efetor, ocorre a formação do neuroma de amputação.

 

 

c)

 

Apesar de observarmos que os neurônios do SNP se regeneram com maior facilidade, hoje sabe-se que tnto os neurônios do SNC quanto do SNP possuem a mesma capacidade de se regenerar. A diferença é o ambiente extracelular, que em um caso inibe e no outro estimula a regeneração.Esse ambiente é formado pelas células extra-neurais presentes apenas nos nervos periféricos. No SNP há glicoproteínas, laminina e fibronectina, que estimulam o crescimento axonial. Por outro lado, no SNC, há produção de substâncias que inibem seu crescimento.

 

 

6) a)

 

Nos astrócitos, tanto o GABA quanto o glutamato, importantes neurotransmissores, são metabolizados para formar o aminoácido glutamina. Conseqüentemente a glutamina serve de matéria prima para a fabricação de mais neurotransmissores. A glutamina sintetase é uma enzima encontrada somente nos astrócitos e que sintetiza a glutamina. Após a formação da glutamina, ela é enviada aos neurônios, onde provavelmente é a precurssora do GABA e glutamato.

 

 

b)

 

Os astrócitos, assim como os neurônios, possuem altas concentrações internas de potássio porque eles captam o excesso de potássio extracelular causado pela atividade neuronal.

 

Embriologia

 

1)

Enquanto a notocorda se desenvolve, o ectoderma embrionário sobre ela se espessa para formar a placa neural. A formação da placa neural é induzida pela notocorda em desenvolvimento. O ectoderma da placa neural (denominado neurectoderma) origina todo o sistema nervoso central (encéfalo e medula espinhal).

A placa neural surge primeiro em posição cefálica ao nó primitivo, e dorsalmente ao processo notocordal e ao mesoderma a este adjacente. Com o alongamento da notocorda, a placa neural se amplia, acabando por estender-se em sentido cefálico até a membrana orofaríngea. Por volta do dia 18, a placa neural invagina-se ao longo do seu eixo central para formar o sulco neural, que tem pregas neurais de cada lado. Ao final da terceira semana, as pregas neurais já começaram a mover-se em grupos, e a fundir-se, convertendo a placa neural em um tubo neural.

A formação do tubo neural começa durante o início da quarta semana, na região correspondente do quarto ao sexto pares de somitos. Isto representa a futura região cervical da medula espinhal. Neste estágio, os dois terços cefálicos da placa e do tubo neurais, até o quarto par de somitos, representam o futuro encéfalo, enquanto que o terço caudal da placa e do tubo neurais representam a futura medula espinhal.

A fusão das pregas neurais processa-se de um modo um tanto irregular nas direções cefálica e caudal. O tubo neural permanece temporariamente aberto em ambas as extremidades, onde se comunica com a cavidade amniótica. A abertura cefálica, chamada neuroporo rostral, fecha-se por volta do vigésimo quinto dia e o neuroporo caudal fecha-se cerca de dois dias depois.

As paredes do tubo neural espessam-se para formarem o encéfalo e a medula espinhal. A luz do tubo neural converte-se no sistema ventricular encefálico e no canal central da medula espinhal.

O tubo neural logo se separa da superfície ectodérmica. As bordas livres da superfície ectodérmica fundem-se de modo que esta camada torna-se contínua sobre a parte posterior do embrião. Subseqüentemente, o ectoderma superficial diferencia-se na epiderme da pele.

 

 

Medula Espinhal:

A formação da medula espinhal ocorre através do espessamento das paredes laterais do tubo neural, que originam o canal central medular. Inicialmente a parede do tubo neural é formada pelo neuroepitélio, que origina todos os neurônios e células da macróglia da medula espinhal. Como essas células são bastante diferentes, é possível distinguir algumas zonas na medula. As principais são a zona ventricular, que vai formar a substância cinzenta da medula, e a zona marginal, que se diferencia na substância branca da medula.

 

 

Encéfalo:

A fusão das pregas neurais na região cefálica e o fechamento do neuroporo rostral resultam na formação das três vesículas encefálicas primárias, a partir das quais o encéfalo se forma.

Durante a quarta semana formam-se três vesículas encefálicas primárias: o encéfalo anterior (ou prosencéfalo), o encéfalo médio (ou mesencéfalo) e o encéfalo posterior (ou rombencéfalo). Posteriormente há a divisão dessas três vesículas em outras estruturas, originando as cinco vesículas secundárias. É interessante frisar que a divisão anatômica do encéfalo adulto é bastante semelhante à divisão embrionária, o que prova que essa divisão rudimentar se mantém ao longo do processo de desenvolvimento.

 

 

2)

A figura esquematiza as três vesículas encefálicas primárias, que se formam por volta dos últimos dias da quarta semana. Para facilitar a compreensão dos fenômenos que ocorrem nesse período é melhor estudar cada vesícula separadamente:

 

 

Rombencéfalo:

A flexura cervical delimita o robencéfalo da medula espinhal em desenvolvimento. Mais tarde essa junção é arbitrariamente definida como o nível da raiz superior do primeiro nervo cervical, situada mais ou menos na altura do forame magno.

A flexura pontina localiza-se na futura região pontina. Ela divide o rombencéfalo nas partes rostral (metencéfalo) e caudal (mielencéfalo). O mielencéfalo torna-se a medula oblonga ou bulbo, enquanto o metencéfalo origina a ponte e o cerebelo. A cavidade do rombencéfalo transforma-se no quarto ventrículo e o canal central, na porção caudal do bulbo.

 

 

Mesencéfalo:

O mesencéfalo é a parte que menos sofre alterações durante o desenvolvimento do encéfalo, com exceção da porção mais caudal do rombencéfalo. O canal neural se estreita formando o aqueduto cerebral, um canal que liga o terceiro e o quarto ventrículos.

Os neuroblastos migram das lâminas alares do mesencéfalo para o teto e agregam-se para formarem quatro grandes grupos de neurônios: os pares de colículos superior e inferior, relacionados com reflexos visuais e auditivos, respectivamente.

 

 

Prosencéfalo:

Antes do fechamento do neuroporo rostral, duas proeminências laterais denominadas vesículas ópticas aparecem, uma de cada lado do prosencéfalo. As vesículas ópticas são os primórdios da retina e dos nervos ópticos. Logo surge um segundo par de diventrículos mais dorsal e rostralmente; são denominados vesículas cerebrais ou telencefálicas. São os primórdios dos hemisférios cerebrais, e suas cavidades transformam-se nos ventrículos laterais.

A parte rostral ou anterior do cérebro anterior, incluindo os primórdios dos hemisférios cerebrais, a conhecida como telencéfalo, enquanto a parte caudal ou posterios do encéfalo anterior é denominada diencéfalo. As cavidades do diencéfalo e telencéfalo contribuem para a formação do terceiro ventrículo, embora a cavidade do diencéfalo tenha uma contribuição maior.

 

 

3)a)

A porção do tubo neural caudal ao quarto par de somitos transforma-se na medula espinhal. As paredes laterais do tubo neural se espessam, reduzindo o tamanho da luz até que reste apenas um diminuto canal central. A parede do tubo neural é inicialmente composta por um neuroepitélio colunar pseudo-estratificado espesso, que constitui a zona ventricular. Aí se originam todos os neurônios e células da macróglia da medula espinhal.

A proliferação e diferenciação das células neuroepiteliais da medula espinhal em formação produzem paredes espessas e finas lâminas tectória e do soalho. O espessamento diferenciado das paredes laterais da medula espinhal produz logo um sulco longitudinal raso, chamado sulco limitante, em ambos os lados, que separa a parte dorsal, denominada placa basal.

As placas alar e basal produzem tumefações longitudinais ao longo de quase toda a extensão da medula espinhal em desenvolvimento. Esta separação regional é de importância fundamental, porque as lâminas alar e basal estão mais tarde associadas com as funções aferentes e eferentes respectivamente.

 

b)

A medula espinhal está situada no canal vertebral da coluna vertebral. Durante o processo de crescimento, os ossos da coluna vertebral e as meninges se desenvolvem e crescem, mas a medula espinhal não. Num indivíduo adulto observamos que o cone medular (porção terminal da medula) situa-se na altura de L1. A partir daí há apenas um feixe de nervos espinhais lombares e sacrais. Esse feixe se denomina cauda eqüina.Esse local é ideal para se fazer a punção porque há um risco muito pequeno de lesarmos a medula. Se a punção fosse feita mais acima, o risco de lesão seria certamente muito maior e as conseqüências poderiam ser graves.

Num prematuro o procedimento é arriscado porque no início de seu desenvolvimento, a medula ocupa toda a extensão do canal medular. A formação da cauda eqüina acontece mais tarde, conforme as vértebras e as meninges forem crescendo. Nos primeiros estágios de desenvolvimento, a medula também apresenta crescimento muito rápido. Somente depois é que começa a haver um crescimento mais acelerado dos ossos e meninges, com simultânea formação da cauda eqüina. Por isso, num prematuro há risco muito grande de lesarmos a medula caso façamos uma punção na altura de L3 e L4.

 

 

4)

Se compararmos algumas estruturas do sistema nervoso de um adulto com as de um feto, veremos que há uma grande analogia entre as duas. O indivíduo adulto mantém basicamente a mesma organização anatômica das estruturas do sistema nervoso. Na figura podemos observar a organização das placas alares e basais. As placas basais são formadas de neurônios motores e as alares de neurônios em associação que fazem a ligação entre os neurônios motores e sensitivos do gânglio da raiz dorsal. Essa organização permanece a mesma no tronco cerebral do indivíduo adulto. Sendo os neurônios motores provenientes das placas basais e os sensitivos das lâminas alares.

Outra estrutura que permanece no adulto é o sulco limitante que separa a placa basal da placa alar. Essa estrutura é visível em algumas partes do tronco cerebral. Os neurônios próximos ao sulco limitante são responsáveis pela inervação das vísceras e os mais distantes inervam principalmente as estruturas somáticas (músculos e pele).

 

 

5)a)

A indução neural é o único processo de formação do sistema nervoso. Ela se dá com a indução de células do ectoderma que passarão a ser diferenciadas em um tecido especializado. Essa indução vem da interação do ectoderma com o mesoderma e, supõe-se, envolve transferência de substâncias específicas do mesoderma para o ectoderma. Acredita-se que essas substâncias ordenem a especialização neural do ectoderma acima. Sabe-se tamvém que a interação seqüencial ajuda na delimitação regional do futuro cérebro e medula.

 

b)

Até o fechamento do tubo neural, o número de células da placa neural se mantinha constante. A partir daí começa o processo de diferenciação celular, que torna a parede do tubo neural mais espessa. As células são capazes de se duplicar quando estiverem em contato com a membrana basal do epitélio, caso contrário as células começam a migrar e perdem o poder de duplicação. O número de ciclos pelos quais as células passam antes de começar a migração varia de célula para célula.

 

c)

A maioria dos neurônios é formada na zona ventricular. Logo, se faz necessária a fase migratória após a proliferativa (em poucos casos a proliferação persiste mesmo após o início da fase migratória). Na maioria dos casos o processo de migração neuronal é o amebóide. Esse processo é bastante lento e acontece até a célula encontrar um substrato adequado. O reconhecimento se dá através das células gliais, que servem como suporte e guia para os neurônios.

 

d)

Quando a migraçao termina, os neurônios devem se agregar com células semelhantes para formar camadas corticais ou centrais. Esse reconhecimento se dá por meio de substâncias nas superfícies dos neurônios que fariam com que neurônios semelhantes se ligassem.

Em algumas regiões, como no córtex cerebral, os neurônios assumem uma orientação preferencial cujas causas são desconhecidas, mas parecem ligadas à distribuição das moléculas na membrana no início da migração.

 

e)

A diferenciação dos neurônios ainda não é totalmente conhecida. Os conhecimentos nesse sentido são maiores em relação ao desenvolvimento de dendritos e axônios. Eles se formam após o final da migração, quando as células estão aderidas ao substrato apropiado. O crescimento dos processos está relacionado com os cones de crescimento nas terminações. A direção do crescimento é determinada por mecanismos complexos envolvendo macromoléculas.

 

f)

Sobre o estabelecimento de conexões sabe-se muito pouco ainda. É certo porém que elas são estabelecidas em estágios iniciais do desenvolvimento. A teoria mais aceita para explicar tal fenômeno é a da quimioafinidade. Segundo ela, a maioria dos neurônios diferencia-se quimicamente no início do desenvolvimento de acordo com a região onde se encontrava.

 

g)

O processo de morte seletiva é muito comum no desenvolvimento de diversos tecidos estruturais. No cérebro isso também ocorre. O número de neurônios num cérebro já formado é bem menor que o número de células formadas durante o desenvolvimento do embrião. A morte celular ocorre em períodos pré-determinados e o número de neurônios é determinado principalmente pelo número possível de conexões.

 

 

6)a)

Spina bífida são malformações envolvendo a medula espinhal e os arcos vertebrais. Ocorrem normalmente ao final da quarta semana do desenvolvimento e são resultantes do fechamento defeituoso do neuroporo caudal.

 

 

Spina bífida oculta:

Defeito no arco vertebral decorrente do não crescimento normal de suas metades com a conseqüente ausência de fusão no plano médio. Em sua forma menos importante, a única evidência de sua presença pode ser uma pequena depressão contendo um tufo de pêlos. Geralmente a spina bífida oculta não produz qualquer sintoma clínico.

 

 

Spina bífida cística:

Envolvem protrusão da medula espinhal ou de suas meninges, através do defeito no arco vertebral. O nome vem da bolsa em forma de cisto associada a estas malformações. Quando a bolsa contém meninges e líquido cérebro-espinhal, a condição recebe o nome de spina bífida com meningocele. A medula espinhal e as raízes espinhais encontram-se em suas posições normais, mas pode haver anomalias da medula espinhal. Se a medula espinhal ou as raízes dos novos estiverem incluídas na bolsa, a malformação é chamada spina bífida com meningomielocele.

 

A spina bífida resulta de um não fechamento do neuroporo caudal ao final da quarta semana. As conseqüências são perda da sensação dérmica correspondente. A extensão da lesão é muito variável.

 

b)

Anencefalia é uma malformação severa do encéfalo resultante do não-fechamento do neuroporo rostral na quarta semana do desenvolvimento. O primórdio do encéfalo superior é anormal e o desenvolvimento do epicrânio é defeituoso. Por isso a vascularização do encéfalo é ineficiente e os tecidos nervosos se degeneram. A acrania e raquitismo estão muitas vezes associadas à anencefalia. Um bebê com tal defeito na maior parte das vezes nasce morto. Quando sobrevive, não passa de algumas poucas horas.

 

c)

O epicrânio e o encéfalo são pequenos, mas a face tem tamanho normal. Alguns casos parecem ser de origem genética, enquanto outros parecem estar associados a fatores ambientais. Sabe-se que a microcefalia resulta da microencefalia, uma vez que o epicrânio cresce devido em parte às pressões exercidas pelo encéfalo. Os bebês com essa doença têm grave retardo mental devido ao subdesenvolvmento encefálico.

 

d)

É uma condição em que ocorre aumento do sistema ventricular do encéfalo devido a um desequilíbrio entre a absorção de fluido cefalorraquidiano, causando o aumento de seu volume.

Na maior parte das vezes a hidrocefalia resulta da estenose congênita do aqueduto (o aqueduto cerebral é estreito ou consiste em canais diminutos). A estenose pode ter causa genética, mas na maior parte dos casos se deve a infecções virais fetais,

 

Barreira Hemato Cefálica

 

1) a)

A barreira hemato-encefálica é composta pelas células endoteliais dos capilares existentes no cérebro. Sua existência se deve à maneira pela qual essas células unem-se umas às outras. Elas se ligam pelas chamadas tight junctions. Isto é, as membranas de células adjacentes são firmemente ligadas, de modo que não existem espaços entre elas, ao contrário do que ocorre na maioria dos capilares de outras regiões do corpo. Essas barreiras não permitem a passagem de solutos ou fluidos do lumen para o espaço extravascular via espaço intercelular do endotélio.

Os astrócitos são fundamentais para a existência dessa barreira porque possuem prolongamentos que cobrem extensas áreas do exterior dos vasos sangüíneos. Sabe-se hoje que os astrócitos desempenham importante papel no movimento de metabólitos e excretas para o interior ou exterior dos neurônios, além de regular a concentração de íons no compartimento intracelular, mantendo assim o microambiente dos neurônios (o que é essencial para o seu perfeito funcionamento). Porém o principal papel dos astrócitos é promover e manter as tight junctions. Não se sabe exatamente como isso ocorre, mas já comprovou-se através de vários experimentos que a presença dos astrócitos é essencial para a existência das tight junctions.

 

b)

De fato, observa-se que a barreira hemato-encefálica cobre quase todas as regiões do parênquima cerebral. Contudo há pequenas áreas em que não se verifica sua existência: hipotálamo e glândulas pineal e hipófise (adeno-hipófise). A explicação para tal fato é que a fácil difusão nessas áreas é muito importante, uma vez que elas possuem receptores sensitivos que respondem a mudanças nos fluidos corporais, como osmolaridade e concentração de glicose. As respostas dessas áreas são importantes porque promovem as regulações de feedback responsáveis pela manutenção do equilíbrio. Caso houvesse barreiras nessas regiões, as regulações não seriam possíveis. No caso das glândulas endócrinas (caso da pineal e hipófise) fica evidente que a comunicação com a circulação sangüínea é essencial porque suas secreções devem ir direto para o sangue.

 

 

2)

A barreira hemato-liquórica está localizada nos plexos coróides. Seus capilares, no entanto, não participam do fenômeno. Assim, as substâncias podem atravessar livremente os capilares fenestrados dos plexos coróides, mas é barrada a nível da superfície do epitélio ependimário voltada para a cavidade ventricular. O epitélio ependimário que reveste os plexos coróides, ao contrário dos demais epitélios ependimários, possui tight junctions que unem as células próximo à superfície ventricular e impedem a passagem de macromoléculas, constituindo assim a base de funcionamento dessa barreira.

 

 

3)a)

A solubilidade em lipídios é a propriedade química que tem o maior efeito na capacidade de uma substância atravessar ou não a barreira hemato-encefálica. Lipídios são moléculas de gordura. A solubilidade em lipídios de um composto é determinada de acordo com sua distribuição numa mistura de óleo e água (o chamado coeficiente água-óleo de uma substância). A habilidade para cruzar a barreira é medida comparando-se a facilidade com que um determinado composto atravessa a barreira em relação a outros cujas características já são conhecidas. Para a maioria das substâncias a facilidade da passagem é determinada principalmente pela solubilidade em lipídios.

 

b)

Certas moléculas necessárias ao metabolismo cerebral, cruzam a barreira mais rapidamente do que poderia sugerir sua solubilidade em lipídios. Tais compostos são carreados através da barreira por um sistema de transporte. Hoje sabe-se que existem nas células endoteliais dos capilares cerebrais uma grande quantidade de moléculas capazes de realizar esse tipo de transporte. Não se sabe ainda quais são essas moléculas, mas vários experimentos já provaram sua existência. Elas agem basicamente fazendo com que a substância passe do lumen para o citoplasma celular. Depois a substância atravessa o citoplasma celular e sai pela membrana do lado oposto, já em contato com o cérebro (no líquor). Desse modo podemos observar que nem sempre a passagem através da barreira é proporcional à solubilidade da substância em lipídios. Isso ocorre por exemplo com a glicose, que não é muito solúvel em lipídios mas que, através de transportadores, consegue rapidamente atravessar a barreira. Nesse caso particular a velocidade de transporte é muito importante uma vez que a glicose é extremamente essencial para o cérebro (algumas áreas desse órgão só conseguem funcionar metabolizando glicose).

 

 

4)

Tentativas para se obter o aumento do teor de dopamina nas fibras nigro-estriatais através da administração de dopamina não obtiveram sucesso, pois essa amina só atravessa a barreira hemato-encefálica em altas concentrações, que são muito tóxicas para o resto do organismo. Porém verificou-se que o isômero levógiro (L-DOPA) da dihidroxifenilalanina atravessa a barreira e é captado pelos neurônios e fibras dopaminérgicas da substância nigra e transformado em dopamina, o que causa melhora das sintomas da doença de Parkinson, em especial da oligocinesia.

O metabolismo da barreira hemato-encefálica consiste em etapas enzimáticas, pelas quais substâncias são modificadas no endotélio se tornando incapazes de penetrar no cérebro. L-DOPA, um aminoácido que é precursor de vários neurotransmissores, entra e sai do cérebro através de uma proteína carreadora para grandes aminoácidos não carregados. Uma vez dentro do endotélio, L-DOPA deverá ser convertido em dopamina e DOPAC em etapas sucessivas pelas enzimas AADC e MAO. Apesar de a dopamina poder deixar o cérebro através do seu próprio carreador, nem esta, nem DOPAC podem atravessar a membrana endotelial mais próxima ao cérebro para entrar nele. A conversão enzimática pode servir como um meio de controle da quantidade de L-DOPA que atingirá o cérebro.

 

 

5) a)

Por dia forma-se cerca de 500 mL de líquido cérebro-espinhal, o que é de três a quatro vezes mais do que o volume total de fluido em todo o sistema de líquido cérebro-espinhal. Provavelmente dois terços ou mais de fluido origina-se como secreção do plexo coróide dos quatro ventrículos, principalmente nos dois ventrículos laterais. Quantidades adicionais de fluido são secretadas por toda a superfície ependimal dos ventrículos e membranas aracnóides. Uma pequena parte provém do próprio cérebro, através de espaços perivasculares ao redor dos vasos sangüíneos que chegam ao cérebro.

O plexo coróide é uma estrutura em forma de árvore (com muitas ramificações) constituída de vasos sangüíneos, cobertos por uma fina camada de células epiteliais. A secreção de fluido pelo plexo coróide depende principalmente do transporte ativo de íons sódio através de células epiteliais que se encontram no exterior do plexo. Os íons de sódio atraem grandes quantidades de íons cloreto, devido às propriedades elétricas de ambos (o sódio é positivo e o cloreto é negativo). Esses dois íons aumentam a quantidade de substâncias ativas osmoticamente no líquido cérebro-espinhal, o que automaticamente promove osmose de água através da membrana.

As características do líquido cérebro-espinhal são: pressão osmótica aproximadamente igual à plasmática; concentração de íons sódio também aproximadamente igual à do plasma; concentração de íons cloreto cerca de 15% maior que a do plasma; potássio, aproximadamente 40% menor; e glicose, cerca de 30% menor.

 

b)

O líquido secretado nos ventrículos laterais e no terceiro ventrículo passa através do Aqueduto de Sylvius, que desemboca no quarto ventrículo, onde uma pequena quantidade de líquido é adicionada. Depois ele sai do quarto ventrículo através de três pequenas aberturas: dois forames laterais (Forames de Luschka) e um forame medial (Forame de Magendie). O líquido cai então na cisterna magna, um grande espaço de líquido cérebro-espinhal localizado atrás do bulbo e à frente do cerebelo. A cisterna magna é contínua com o espaço sub-aracnóide que rodeia todo o cérebro e medula espinhal. Quase todo o líquido cérebro-espinhal corre da cisterna magna para o espaço sub-aracnóide ao redor do cerebelo. Daí ele segue para as múltiplas vilosidades aracnóideas que projetam dentro do seio sagital e outros seios venosos do cerebelo. Finalmente o líquido atinge a circulação venosa do cérebro.

 

c)

A principal função do líquido cérebro-espinhal é a proteção mecânica do sistema nervoso central. Ele forma um verdadeiro coxim líquido entre este e a estrutura óssea que o protege. Qualquer pressão ou choque aplicado em um ponto desse coxim líquido, pelo princípio de Pascal, distribui-se igualmente em todos os pontos. Desse modo o líquido constitui um eficiente mecanismo de absorção de choques que freqüentemente atingem o sistema nervoso central. Por outro lado, em virtude da disposição do espaço sub-aracnóideo, que envolve todo o sistema nervoso central, este fica totalmente imerso no líquido e, de acordo o princípio de Arquimedes, torna-se mais leve, reduzindo o risco de traumatismos do encéfalo resultantes do contato com os ossos do crânio.

 

d)

Excesso de produção, falha na absorção ou obstrução das vias de passagem de líquor são condições que podem levar a sérios estados patológicos. Os mais graves são a hidrocefalia e o aumento da pressão intracraniana (hipertensão craniana).

A hidrocefalia pode ser descrita em linhas gerais como o aumento do volume do crânio decorrente de um excesso de líquor. A hidrocefalia só é verificada em fetos ou crianças que ainda não tenham completado a ossificação dos ossos do crânio. Caso contrário os ossos não cedem, e não ocorre aumento do volume. Nesses casos o que ocorre é o aumento da pressão intracraniana. O líquor começa a exercer fortes pressões sobre o encéfalo, o que pode comprometer o funcionamento correto de determinadas áreas e até mesmo levar a graves lesões neuronais.

 

 

RESPOSTAS